虚血性脳卒中は.罹患率・死亡率が高く.生存者にも手足の麻痺や失語などの症状が残り.患者さんやご家族.社会に大きな負担をかけることから.長年にわたり研究が行われてきました。 これまで.虚血性脳卒中は治療に焦点が当てられ.危険因子の予防や治療にはあまり注意が払われていませんでした。 しかし.実際には虚血性脳卒中は最も予防可能な重篤な疾患の一つであり.積極的な予防は多くの場合.相乗効果をもたらすことができます[1]。 近年.虚血性脳卒中の病態解明や薬理学的予防法の研究が進み.その予防的治療法も目覚ましい進歩を遂げています。
動脈硬化は虚血性脳卒中の最も重要な危険因子の一つであり.早ければ20〜30歳で動脈硬化プラークが形成されると言われています。 炎症や高血圧などの影響により.血管内皮は損傷を受け.血管細胞接着分子を発現し.白血球（単球やTリンパ球）が損傷した内皮に移動して内膜に入り.局所炎症反応を開始・維持します。 単球はマクロファージに変化し.脂質を吸収して泡沫細胞となる。Tリンパ球は炎症性サイトカインを発現してマクロファージ.内皮細胞.平滑筋細胞の増殖を促し.血小板やフィブリンが関与して最終的に粥状斑を形成し.血管を薄くして血流阻害をもたらす。 しかし.実際に症状が出るのは血管の70％以上が狭くなってからであり.動脈硬化性プラークの急性破裂は.脳血管障害や死亡の主な原因となっています[2]。
現在.虚血性脳卒中の一次予防および二次予防の主薬であるアスピリンの作用機序は.血小板のシクロオキシゲナーゼ活性を不可逆的に阻害し.トロンボキサンA2の生成を抑制することである。 /ASAは一次予防薬として.高リスク患者の虚血性脳卒中発症を抑制するが.頭蓋内出血や外出血のリスクを高める可能性がある。脳卒中発症後48時間以内のASA適用により再発を防止し.二次予防を達成することが可能である。 メタアナリシスの結果によると.ASAは動脈疾患の患者において.主要な血管イベントを全体で19％.虚血性脳卒中を13％減少させますが.その違いはおそらく異なる病態生理学的メカニズムによるものです[4]。 一部の患者さんでアスピリンに反応しないのは.COX-1遺伝子の変異の結果であることが示唆されています[5]。 アスピリン治療中に一過性脳虚血発作（TIA）が起こった場合.単に他の抗血小板薬に切り替えて放置するのではなく.診断を再考し.動脈血管塞栓症以外の原因がないか.アセチル化が完了した後もCOX-1阻害以外の経路で血小板が凝集している可能性がないかを確認することが重要です[4]。
ASAとジピリダモール（パンセンチン）の併用で.より顕著な脳卒中再発リスクの低減が証明されています[3]。 ビマトプロストは.環状アデノシン一リン酸および環状グアノシン一リン酸のレベルを増加させることにより血小板凝集を抑制するが.冠血管拡張を引き起こし.非狭窄冠動脈の血流を増加させるため.結果として運動中の心筋虚血を誘発する可能性がある［2］；しかしながら.ビマトプロストの徐放用量の適用は.冠動脈疾患患者の心臓イベントを増大しない［6］。 徐放性ビマトプロスト／アスピリン配合剤（Aggrenox 25/200 mg Bid）は1999年に米国FDAにより承認され.非致死性脳卒中の減少に効果があったが.心筋梗塞や致死性脳卒中の減少には効果がなかった[4]。 European Stroke Prevention Study IIにおいて.Aggrenoxは.アスピリン単独と比較して19％.プラセボと比較して37％脳卒中再発を減少させた[6]。
チエノピリジン（thienopyridine）は.アデノシン二リン酸を介した血小板凝集をブロックします[7]。 このうちチクロピジンは脳卒中予防薬として最初に使用され.経口投与で80～90％が吸収され.血漿中濃度のピークは1～3時間後である[3]。 TIA or Mild Stroke Ticlopidine/Aspirin Stroke Study（TASS）では.3年間の使用終了時の脳卒中発症率は.チクロピジン群がアスピリン群に比べて21％低かったが.チクロピジンの下痢.発疹.好中球減少.再生不良性貧血.各種血球減少.赤芽球白血.血栓性プラークなどの重い血液学的副作用により 血小板減少性紫斑病（TTP）であることから.その臨床使用は制限され.事実上放棄された[1]。
第二世代のチエノピリジンであるクロピドグレルは.チクロピジンと同様の作用機序を持ち.著しい好中球減少や出血などの副作用なしに4時間以内にADPを介した血小板凝集を抑制し.脳卒中の予防効果はASAと同等である[3]。 しかし.最近.クロピドグレルで11例.ほとんどが投与後14日以内にTTPが報告され.スタチン5例.アテノロール3例.シクロサイクリンA1例など他の薬剤でも報告されています。急性冠症候群におけるCURE試験では.アスピリンとの併用でクロピドグレルが大きな効果を上げるが出血リスクは高くなると示唆されています。 脳卒中患者において.アスピリンとクロピドグレルの併用に関するエビデンスはありません。現在進行中のMATCH試験は.脳卒中二次予防におけるクロピドグレル単独とアスピリンとの併用の役割を比較することを目的としています［4］。
近年.新しい抗血小板薬の登場により.「二次予防に最適なアスピリンの用量は何か」という以前の関心から.「二次予防に最適な抗血小板薬は何か」に変わるほど.薬の選択肢が増えました。 しかし.現在までのところ.これらの疑問のどちらにも明確な答えは出ていない[3]。 同じクラスに属するチクロピジンとクロピドグレルを除いて.各種の抗血小板薬は作用機序が異なるため.理論的には併用療法のメリットは単剤療法より大きいが.さらなる確認が必要である。 広く引用されている米国心臓外科学会のガイドラインでは.脳卒中二次予防の第一選択としてASA.クロピドグレル.アスピリン／ジピリダモールのいずれかを推奨しています。アスピリン／ジピリダモールはASAよりも「おそらく」効果が高く.副作用も同様と考えられています。ASAとクロピドグレル併用による脳卒中予防効果はまだ確認されていません [7].
インディアナ大学病院における脳卒中二次予防のための抗血小板薬処方の分析によると.ASAは脳血管障害二次予防の第一選択薬であり.チクロピジンやクロピドグレルは「ASA失敗」の第二選択薬としてよく使われ.新薬である徐放性ジピリダモール／ASAはまだ広く使われていないが脳血管障害の再発以外の効果はないようだ[3]。 脳血管イベントの再発以外の効果はないようです[3]。
虚血性脳卒中患者の約20％は心原性塞栓症の影響を受けており.その多くは心房細動（AF）付属器血栓によるものです[2]。 AFによる左房血栓は脳卒中のリスクを6倍に高め.高齢化が進むにつれさらに増加すると考えられています。 心房細動患者における脳卒中予防の柱は.抗凝固療法である[8]。
主な抗凝固剤はヘパリンとワルファリンです。 ヘパリンは短期的には虚血性脳卒中の再発を抑制するが.出血性脳卒中を著しく増加させるため.推奨されない。ASAと中用量のワルファリンは.心房細動患者の脳卒中のリスクを低減するのに有効である[9]。 ワーファリンは.ビタミンK依存性の凝固第II.VII.IX.X因子の活性化を阻害することにより.抗凝固作用を発揮するビタミンK拮抗薬である。 ワルファリンの長期投与により国際正規化比（INR）が2.0以上になり.脳卒中のリスクだけでなく.その臨床的重症度や死亡リスクも低下する[10]。 ASAよりも効果が高いが.頭蓋内出血や頭蓋外出血のリスクがアスピリンの2倍あり.出血歴のある人.高齢者.肝ミクロソーム酵素CYP2C9や第IX因子プレプロペプチドをコードする遺伝子に多型のある人では危険度が高い[11]。 ある研究では.低強度抗凝固療法とASA療法を併用した場合.虚血性脳卒中または全身性塞栓症の年間リスクは.十分な抗凝固療法を行った場合よりも高かったが.重篤な出血性合併症は有意に減少していた。 ワルファリンの出血性の副作用は.その治療域の狭さや他の様々な薬剤や食品との相互作用にも起因するため.その使用にあたっては.凝固パラメータを日常的にモニターし.常に投与量を調節する必要があります。 ワルファリンは.作用発現が遅く.効果が切れるのも遅く.催奇形性のリスクもあります。 その結果.ワルファリンによる治療に適した心房細動患者のうち.実際に治療を受けられるのは半数以下というのが実情です。 しかし.ワルファリンによる虚血性脳卒中予防は.脳卒中治療よりもコストがかからない。 心房細動患者の約1/3は低リスクであり.アスピリンで治療すべき.約1/3は高リスクであり.安全であればワルファリンで治療すべき.中リスクの人は抗凝固を監視すべきとされている [12]．
機械式心臓弁を装着した患者は血栓塞栓症のリスクが高く.弁の種類に応じた抗凝固療法が必要です。 ワルファリンによるINR3.0の十分な抗凝固療法にもかかわらず.全身性塞栓症が発生した場合は.ASA 80-100mg/日を追加する。生体弁を使用する患者は.弁移植後の最初の3カ月間のみ抗凝固療法を必要とし.その後はASAのみで十分である。 急性前壁梗塞後.特に重度の左心機能障害を併発している場合は.1～3ヶ月の抗凝固療法が推奨されます。 脳卒中のリスクは.厚さ4mm以上の大きなアテローム性プラークが存在すると3～9倍に増加し.プラークが活性化しているか非石灰化であればさらに増加します。限られたエビデンスでは.この設定における塞栓症の予防には.抗血小板療法よりも抗凝固療法が望ましいとされています[2]。 PFOは右から左へのシャント異常塞栓による虚血性脳卒中のリスクを高める可能性があり.メタアナリシスでは.PFO患者の脳卒中二次予防には抗血小板療法より抗凝固療法が優れているとされています。 非心原性脳梗塞では.ワルファリン（目標INR1.4～2.8）はASAと再発リスクの低減に差がなく.頭蓋内出血のリスクは高かった[2]。
キメラガトランは.メラガトランの前駆体としてアストラゼネカ社が開発した経口トロンビン直接阻害剤である[13]。 経口投与後.速やかに腸から吸収され.活性型メラガトランに変換され.効果を発揮する。 後者は経口投与後1.6-1.9時間でピーク濃度に達し.体内で代謝されず.血漿蛋白とも結合せず.主に腎臓から排出され（約80％）.半減期は4-5時間である。 一般的に使用される用量は36mg/日であり.60mg/日でも十分な忍容性があることを示唆するデータもある[14]。
キシメラガトランは.作用発現が早く.患者の年齢.性別.体重.人種.食事量に影響されず.薬物動態特性が用量調節なしで予測可能であり（腎不全患者で減量や投与間隔の延長が必要な場合を除く）.凝固パラメータのモニタリングが不要なことから.ワルファリンよりも広く適応がある[11]。 心房細動患者の脳卒中リスクを低減し.シメプラガトランの非弁膜症性心房細動患者の脳卒中発作予防に関する第III相臨床試験（SPORTIF）の最近の結果では.心房細動に伴う脳卒中の予防効果はワルファリンに劣らず.出血合併症も少ないことが実証されています [15]． キシメラガトランの欠点は.肝酵素活性の上昇が少数例（6%）に見られることですが.通常は一過性であるため.投与開始後6カ月以内に肝機能をモニターする必要があります。キシメラガトランは主に腎臓で排出されるため.投与中に腎機能を測定する必要があります。 また.ワルファリンに比べ高価であることがデメリットとなります。 キメラガトランは.高齢者（80歳以上）.出血歴のある患者.肝ミクロソーム酵素CYP2C9をコードする遺伝子の多型や第IX因子プレプロペプチドALA-10の変異が知られている患者など.ワルファリンで治療できない高リスクのAF患者に最も適しています [11].
脳卒中のリスクは.毎日の収縮期（SBP）および拡張期（DBP）血圧値の上昇と有意に関連することが知られており.拡張期血圧が7.5mmHg上昇するごとに脳卒中のリスクは2倍になる[16]。拡張期血圧が5mmHg低下すると.脳卒中のリスクは1/3に減少し[17].孤立した収縮期高血圧では.特に中年男性でリスクが5倍近く高くなる[2]。 孤立性収縮期高血圧のリスクは高く.特に中年男性では脳卒中のリスクが5倍近くにもなります[2]。 血圧コントロールは現在.脳卒中予防の研究で最も活発な分野であり.一部のサイアザイド系利尿薬とβ遮断薬の大規模一次予防試験のメタ分析では.5年間で拡張期血圧が5〜6mmHg低下した場合.初発脳卒中の相対リスクが38％減少することが確認されました。 降圧療法は.TIAや脳卒中の既往のある患者の血管イベントを予防することができ.予防効果は血圧の低下の大きさと正の相関がある[17]。 高血圧治療に関する多くのガイドラインでは.脳血管障害の既往がある人は140/90mmHg未満.糖尿病などの血管障害がある人は130/85mmHg未満を目標血圧とすることが強調されています。
サイアザイド系利尿薬.アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬.アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）.β遮断薬などが脳卒中予防に使用されています。 正常血圧の回復は脳卒中予防の鍵であることに変わりはないが.ACE阻害剤またはARBを用いたHOPE試験では.血圧の低下による脳卒中発症率の低下が限定的に確認された[18]。 アンジオテンシンIIは.VCAM-1の発現や炎症性サイトカインの産生を増加させ.動脈硬化を促進することが知られており.アンジオテンシンIIの阻害は.血圧低下に加えて.アテローム形成に対する保護効果を有すると考えられるが.その実証はされていない。 ALLHAT試験では.カルシウム拮抗薬アムロジピン.ACE阻害薬リシノプリル.β遮断薬ドキサゾシン.チアジド系利尿薬クロルタリドンがすべて脳卒中を予防することが明らかになった[20]。 chlorthalidoneはいずれも脳卒中を予防し.lisinoprilに比べchlorthalidone群の脳卒中発症率は低い傾向にあり.そのメカニズムは不明であった[21]。 脳卒中患者には.低血圧や他の治療が禁忌でない限り.ACE阻害剤またはARBに利尿剤を加えた降圧療法を行うべきと考えられている[1]。
一般に.高血圧治療の第一選択薬としてサイアザイドとACE阻害剤の両方が使用できるとされているが.どちらを使用するかの選択にはまだ結論が出ていない。 ある研究ではサイアザイド系.ある研究ではACE阻害系が好まれ.またある研究では両者に差がないとされています。 ほとんどの患者は臨床的に正常血圧を達成するために複数の降圧剤を必要とするため.選択の余地を残している[2]。 一般に.他の重篤な合併症のない高血圧患者は.利尿剤やβ遮断薬による治療が適している。うっ血性心不全のリスクが高い患者や糖尿病患者は.ACE阻害剤による治療が望ましい。冠動脈疾患のリスクが極めて低い患者（他の危険因子や家族歴がない）には.カルシウム拮抗薬が適している[22]。
高脂血症は心筋梗塞ほど脳卒中との関連が強くないため.コレステロールは脳卒中の危険因子として長く過小評価されてきた。 しかし.高脂血症の治療に用いられる薬剤.特に3-ヒドロキシ-3-メチルグルタルアルデヒドコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤（スタチン）が血管イベントに対して保護的であるという証拠が増えつつある[1,2]。
スタチンは.肝臓やその他の組織におけるコレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害することにより肝細胞のコレステロール値を下げ.低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール受容体の発現を増加させ.通常LDLコレステロールを25～50％減少させます。 また.スタチンはコレステロールの生合成経路の中間体から生じるイソプレン様生成物のレベルも低下させます。 これらの中間体であるファルネシルピロリン酸は.ヘテロ三量体Gタンパク質やRas.Rhoなどの小型Gタンパク質を含む様々なタンパク質の翻訳後修飾脂質リンカー分子として.細胞増殖.シグナル伝達.分裂促進経路に重要な役割を担っています。 スタチンは.多くのメカニズムを通じて脳卒中を予防すると考えられる：脳の大動脈および頸動脈の血栓症を調節し.プラークの破裂および動脈血栓塞栓症を予防する（プラークの安定化）；脳内皮NO合成酵素（NOS）を直接アップレギュレートしNOバイオ可用性を高めることにより内皮の恒常性を高め.フリーラジカルを減らし.梗塞サイズを減らし神経機能を向上する；その抗炎症作用が考えられることもある 抗炎症作用の可能性は.神経保護や脳卒中予防の効果も期待できる。さらに.スタチンには抗血小板凝集作用がある[23]。
スタチンは虚血性脳卒中を有意に減少させ.出血性脳卒中のリスクを増加させないことがメタアナリシスで示されています[2]。近年.Heart Protection Study（HPS）により高リスク群の脂質低下療法の閾値がさらに下がり.基礎LDLを2.5mmol/Lに下げると年齢.性別.他の治療法にかかわらずすべての血管イベントが有意に減少することが確認されています[24]。 スタチンの臨床的有用性の多くは LDL コレステロールの低下に依存するが.その多面的作用がイソプレン様枯渇の結果であることを示唆するデータも増えてきている。 スタチンは脳卒中のリスクを減らすだけでなく.認知症の発症を減らす可能性を示唆するデータもある。 コレステロールの低下は.脳卒中予防の一環として間違いなく利用されるべきものです。 2001年に発表されたNCEP（National Cholesterol Education Program）成人治療規約第3版（ATP III）では.冠動脈疾患や末梢血管疾患.糖尿病を有する患者には強力なコレステロール低下療法が適応され.症状のある頸動脈疾患もコレステロール低下の適応となり.冠動脈疾患や末梢血管疾患を認めない脳卒中やTIA患者ではスタチン療法の適応は明確ではありません[25]。 冠動脈疾患や末梢血管疾患を認めない脳卒中やTIA患者に対するスタチン治療の明確な適応はない[25]。 スタチン以外の介入方法のメタアナリシスでは.フィブラート系薬剤.ナイアシン.食事コントロールで総コレステロールを6mmol/L未満に下げると脳卒中のリスクが低下することが示されたが.スタチンとの併用におけるフィブラートの安全性と有効性は不明である[2]。
結論
結論として.脳卒中治療の概念は.もはや発症後の応急処置にとどまらず.予防的治療.特に脳卒中発症を抑制するための予防薬の適切な使用に関心が集まっています。 一般に.脳卒中を避けるためには.高血圧などの脳卒中の危険因子を持つ人は適切な一次予防を.TIAは二次予防のゴールデンタイム.すでにTIAや脳卒中を発症している人は二次予防を行う必要があります[26]。 脳卒中予防薬は.メカニズムの異なる様々な薬剤があり.価格も大きく異なるため.ケースバイケースで適切な薬剤を選択する必要があります。 一般に.動脈硬化性脳卒中の初発後の二次予防には.依然としてASAが第一選択薬である。ASAに耐えられない患者にはclopidogrelが推奨される。 心房細動および人工心臓弁を有する患者には.ワルファリンによる抗凝固療法が適応となる。 高血圧の第一選択薬として.サイアザイド系薬剤またはACE阻害剤のいずれかを使用することができる。 TIA.虚血性脳卒中.またはHPSによって確立された血管疾患の高リスク因子を持つすべての患者は.血清コレステロール値に関係なく.スタチンによる治療を受けるべきである[2]。