びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBLC）は.非ホジキンリンパ腫（NHL）の中で最も多く見られるサブタイプで.成人のNHL症例全体の30～50％を占め.発症年齢の中央値は60歳以上となっています。 2008年の世界保健機関（WHO）のリンパ造血器新生物分類ガイドラインでは.DLBCLは15以上のサブタイプに分類されており.近年の新しい分子マーカーの発見により.DLBCLの診断・予後判定システムは継続的に改善されてきています。 一方.臨床現場で広く用いられているDLBCLの国際予後指標（IPI）は.主に化学療法のみの時代（CHOP）に由来しており.現在のDLBCLの第一選択治療は.ほとんどが免疫化学療法併用という戦略を採用している。 本稿では.近年のDLBCL（DLBCL non-specific.以下DLBCL）の新しい予後判定マーカーについてまとめ.解説する。 臨床予後指標 DLBCLの臨床現場で最も広く用いられている予後判定システムは.現在でもIPI予後スコアシステムであり.年齢.乳酸脱水素酵素（LDH）.身体状況（ECOG）.病期.節外浸潤の5つの臨床予後パラメータを含み.スコアによってDLBCL患者が4種類の予後サブグループに分けられ.5年生存率が26-73%であるが.IPIはそのため IPIはシンプルで使いやすい5つの指標のみで構成されているため.臨床現場で広く利用されているが.IPIシステムの予後予測値のまとめは化学療法のみのDLBCL患者を対象としているため.リツキシマブが初回治療として広く用いられている現在ではその予後予測値は低下していると考えられる。 現在.DLBCLの第一選択治療法が変化し.リツキシマブとCHOP（同種）の併用療法がほとんどのDLBCL患者さんに望ましい選択肢となっていることから.リツキシマブ時代に適した予後予測スコアシステムを検討する研究チームが増えてきています。 修正IPI（R-IPI）予後スコアリングシステムは.オリジナルのIPIの5つのパラメータはそのままに.オリジナルの4つのリスク層別化グループを「予後非常に良好」グループ（0点）.「予後良好」グループ（1-2点）.「予後不良」グループ（1-2点）に単純化したものである。 ).「予後不良」群(スコア3-5)の4年全生存率はそれぞれ94％.79％.55％であり.リツキシマブ時代のDLBCLの優れた鑑別因子となっています。 2000年から2010年に免疫化学併用療法を受けたDLBCL患者1650人のNCCNデータベースを解析し.NCCN-IPI予後スコアシステムを提案した。IPIのオリジナルの予後5パラメータを基に.さらに年齢とLDHで細分化し.全患者を4つのリスク層別グループに分け.5年OSは IPIとその修正予後スコアシステムに加え.患者グラスゴースコア.末梢血リンパ球と単球の絶対数と比率.血清遊離軽鎖と血清ビタミンD値など.他の腫瘍に適用できるいくつかの臨床予後指標がDLBCL患者にも臨床的に関連することが.より多くの研究で明らかにされた。 以上のように.臨床指標はその簡便さと使いやすさからDLBCLの予後判定システムとして広く用いられているが.腫瘍そのものの生物学的特性を反映していないという点で限界がある。 細胞起源とゲノム解析 DLBCLはB細胞由来の悪性腫瘍であり.その起源によって胚中心（GCB）由来と胚中心後（非GCB）由来.活性化細胞（ABC）由来に分類される。 この細胞由来は.疾患の病態と密接に関係し.予後を左右すると考えられています。 DLBCL細胞の起源を検出するための現在のゴールドスタンダードは.遺伝子発現プロファイリング（GEP）に基づいており.DLBCLをより正確にGCB.ABC.原発性縦隔大細胞リンパ腫に分類し.さらなる研究により.GCB-DRBCLもR-CHOPで治療するとOSが長いことが判明しています。 カナダの研究チームは.20の関連遺伝子に基づくデジタル遺伝子発現アッセイであるLymph2Cxを用いて.パラフィン包埋組織サンプル中のDLBCL細胞の起源を分析し.高い精度を有することを明らかにした。 GEP法はより正確な方法ですが.コストが高いこと.検体の必要量が多いため臨床応用性が低いことから.欧米などの先進国でもまだルーチンに実施されていません。 臨床型別はHan.Choi.Tally.Visco-Youngがあり.このうちHanはCD10.BCL6.MUM-1の3指標のみを使用し.GEP結果との一致度が高いため最も広く使用されている。 が最も多い。 リツキシマブ投与前の時代には.細胞由来はDLBCL患者の最も重要な予後指標の一つと考えられていましたが.リツキシマブの登場と免疫組織化学的手法（IHC）自体の限界により.その予後判定には議論の余地があり.いくつかの研究では矛盾する結果さえ示されています。 一方.細胞起源型別が異なる244名のDLBCL患者を解析したところ.Han.Choi.Tally.Visco-Youngの型別にも大きな違いがあり.HansとTallyの型別に基づいてR-CHOP（様）レジメンで治療した原発DLBCL患者101名では.HansとTallyの型別が異なることが判明しました。 OSについては.4つの細胞起源タイピングシステム間で統計的な差は見られなかった。 また.全エクソームシーケンスやディープシーケンスなどのハイスループット技術の登場により.MYD88.EZH2.CARD11.FOXO1.一塩基多型など.BCR.NK-κB.NOTCH.Toll様受容体.PI3Kなど複数のシグナル経路の異常を伴う複数の分子変異の特定が可能になり.DLBCLの病因と疾患感受性についてより理解が進むようになりました。 さらなる研究により.FOXO1.MYD88.EZH2の異常がDLBCLの予後と関連している可能性があることが明らかになりましたが.大規模サンプルでのさらなる検証が必要です。 新規分子マーカー 基礎研究の急速な進展とハイスループット技術により.近年.DLBCLに関連する様々な分子異常が発見されている。 これらの新規分子異常の発見は.DLBCLの病因の理解を深めるだけでなく.DLBCLの予後にとって重要であり.さらにはDLBCLの新しい型別システムの改良を進める可能性がある。 MYCはがん原遺伝子として.多くの腫瘍の増殖.アポトーシスなどの重要な病態生理に関与しており.MYC遺伝子の再配列はバーキットリンパ腫に特徴的な変化であるとされています。 MYC遺伝子分裂を有するDLBCL患者は.正常な患者に比べ生存期間が有意に短く.5年PFSとOSはそれぞれ31％対66％と33％対72％であることが明らかになった。 BCL2とBCL6は.リツキシマブ使用前の時代にはある程度の予後判定が可能であると考えられていたが.リツキシマブの導入によりその予後不良が克服された。 近年.FISH技術の普及に伴い.上記の研究に基づき.MYCとBCL2/BCL6の両方の遺伝子異常を有するDLBLCの新しいサブタイプが徐々に同定されている。 この特定の分子生物学的異常を有するDLBLCについては.ダブルヒットリンパ腫（DHL）と呼ばれ.臨床的には.以下のように複数の予後不良要因を有する高攻撃性のものがほとんどである。 病期が遅く.LDHの上昇.IPIスコアが高く.骨髄および中枢神経系に病変があり.非常に積極的な免疫併用化学療法を行っても.ほとんどの患者の生存期間中央値は12ヶ月未満であった。 MYC.BCL2.BCL6遺伝子の過剰発現は.より簡便なIHC法でも一部のDLBCL患者に認められ.遺伝子FISH法で検出するよりも高い確率で発生します。また.生存解析により.MYCタンパクが過剰発現している患者の予後は悪く.MYCとBCL2/ BCL6の両方のタンパクレベルが過剰発現すると.そうした患者は.より高い予後になることが明らかにされています。 また.IHCベースのDHLは予後が悪く.生存期間も短くなります。 250例の原発性DLBCLにおいて.FISHによるMYC.BCL2.BCL6の異常率はそれぞれ13.8%.12.5%.32.7%であったが.IHCによる異常率はそれぞれ36.7%.57.6%.66.1%と著しく高く.MYC異常（FISH or/and IHC）とも さらに.MYC.BCL2.BCL6の遺伝子コピー数の異常増幅もDLBCLの予後を左右する重要な因子であることが明らかにされた。 DLBCLにおけるCD5の発現は約5～10％であり.CD5+ DLBCLの大部分はより侵襲的な臨床症状を呈し.節外・中枢神経系への浸潤を起こしやすく.DLBCLの予後不良因子であることがレトロスペクティブ研究で明らかにされています。 CD30は間葉系大細胞リンパ腫やホジキン病でリンパ節に高発現すると考えられていますが.最近の研究ではDLBCL患者の約25％にCD30の発現が認められ.これらの患者はCD30-DLBCLと比較して比較的予後良好で生存期間が長いことが分かっています。 しかし.さらなる研究により.EBV感染もあるCD30+ DLBCL患者は予後が悪く.より積極的な治療を必要とすることがわかり.ブレンツキシマブ・ベドチンの登場は.これらの患者の質をターゲットにする新しいアイデアを提供することになりました。 TP53の変異は患者の約20％に認められ.不活性リンパ腫のDLBCLへの転換に関連し.DLBCLの予後不良因子であると考えられ.R-CHOP時代においてもTP53変異の予後不良は残っています。 他の予後指標として高齢者のEBV関連DLBCLはDLBCL特有の表現型であったと思われるが.我々の研究では末梢血EBV DNA検査とDLBCL患者のリンパ節標本でのEBER発現検査により.我々のDLBCL患者のEBV感染は若年成人でも存在し.予後指標としては劣るが.末梢血EBV DNA検査は動学的に 末梢血EBV価の動的モニタリングは.DLBCLの治療効果や予後にも密接に関連しています。 DLBCLにおけるPET/CTの予後判定については.初診時および治療終了後の予後判定は比較的明確であるが.中期のPET/CT判定結果の解釈についてはまだ議論のあるところである。 PET/CT は新しい技術であるため.SUVmax.ΔSUV.全身腫瘍代謝量（WBMTV）などの異なるパラメータの長所と短所.視覚的手法や Deville の五分位などの異なる解釈法など.調査・改善すべき点がまだ多くあります。 DLBCLは非常に不均一なリンパ系腫瘍であるため.腫瘍生物学.臨床症状.治療効果.予後において大きなばらつきがあることが特徴です。 しかし.新しい指標と古典的なIPI予後採点システムの統合は.まだ臨床医を混乱させている。同時に.レナリドミドやイブルチニブなどの新薬の出現により.本来の指標の予後価値が変化し.DLBCLの治療形態が常に変化している。