背景
神経内分泌腫瘍（NET）は.比較的まれな神経内分泌由来の腫瘍であり.その晩発性.少ない治療選択肢.現在の画像診断やバイオマーカーの限界から.多くの臨床的課題を提起しています。 そのため.腫瘍細胞の生物学的挙動を直接評価し.臨床医にリアルタイムでフィードバックできる.より精度の高いバイオマーカーの開発が急務となっているのです。 新たなNETバイオマーカーの必要性を受けて.2014年10月にアメリカで18名の学際的なNET臨床医によるエキスパートグループ会議が開催され.コンセンサス策定の背景.診断マーカー.気管支・肺神経内分泌腫瘍マーカー.循環マーカー.イメージングと循環マーカー.病理マーカー.循環腫瘍細胞.新規バイオマーカーの8大カテゴリーについて議論されました。 そのコンセンサスは以下のようにまとめられました。 この記事では.コンセンサスオピニオンを次のように訳しています。
NETバイオマーカーの臨床応用に関するディスカッション
専門家グループは.NETの感度が80％以上.特異度が90％以上.陽性・陰性適中率が80％以上の感度と特異性のあるバイオマーカーが緊急に必要であると結論づけた。 検体の入手方法としては.静脈血採取が最も簡単で安全なバイオマーカー検体の入手方法である。
正確な診断や転帰の予測に利用できるバイオマーカーは.臨床的な価値が高い。 さらに.腫瘍量が少ない患者さんでは.腫瘍の負荷を定量的に把握できるマーカーも重要です。 理想的には.NETバイオマーカーは多次元的であるべきで.すなわち.腫瘍の増殖および転移の能力に関する情報を提供することである。 しかし.クロモグラニンA.B.C.トリプトファン.ニューロキニンAなど現在臨床で使われているバイオマーカーは.この多面性を満たしていません。 また.血液検体の採取やマーカーの検出など.偽陰性・偽陽性をもたらす状況を明らかにする必要があると考えた。
診断に使用される現在のバイオマーカー
クロモグラニンA.ニューロン特異的エノラーゼ.膵臓ポリペプチド.プレガストリン.セロトニン.尿中および血漿中5-HIAAなどの現在用いられているバイオマーカーは.診断を助けるために用いることができるが.診断を確定したり腫瘍の発生部位を特定するために十分ではない。 当グループでは.理想的な循環型バイオマーカーは.NETの診断に特異的で.特に非特徴的な症状を呈する患者において.例えば顔面紅潮はカルチノイド症候群が原因である可能性があるため.循環型バイオマーカーの検出により機能性腫瘍と非機能性腫瘍を区別することができる必要があると考えています。 また.現在の循環型バイオマーカーは.腫瘍の負荷.悪性度.良性・悪性の程度との関連性が不明確です。 そのため.現在適用されているNETの単一成分バイオマーカーのほとんどは.臨床治療のニーズを満たしていないと結論付けました。
気管支および肺の神経内分泌腫瘍マーカー
現在の消化器膵臓NETのバイオマーカーは気管支・肺NETには適しておらず.気管支・肺NETに特異的な循環器バイオマーカーは現在のところ存在しません。
循環器系マーカーの臨床応用
NETでは.腫瘍の診断.追跡調査.薬物療法に対する腫瘍の反応性を予測するために.循環器系マーカーが使用されています。 また.手術の結果や残存腫瘍組織の侵襲性を判断するためにも使用されます。 さらに.循環バイオマーカーは.腫瘍の再発や予後の予測だけでなく.微小な腫瘍の検出や外科的治癒の判定を支援するために使用されるべきです。
イメージングと循環器系マーカー
ほとんどの専門家は.CTとMRIに成長阻害剤受容体画像を組み合わせることがNETのルーチン検査であり.68Ga標識成長阻害剤類似体または18F-DOPAを画像化剤とするPET-CTが.利用できる施設ではNETの最良の画像化法であることに同意している。 また.RECIST基準はすべてのNETタイプに適用されるわけではなく.循環型バイオマーカーは.理想的には放射線画像と組み合わせて.画像診断に有用な参考情報を提供できると当グループでは考えています。 しかし.循環器系バイオマーカーと80%以上の相関がある画像研究はない。
病理学的マーカー
NETの診断にはクロモグラニンAなどの組織バイオマーカーがより有用であり.ニューロン特異的エノラーゼ（NSE）やトリプトファンはあまり意味がない。 腫瘍の増殖能力を定量化するという点では.リン酸化ヒストンH3などの有糸分裂マーカーが有糸分裂回数よりも優れているが.前者はNETではあまり評価されていない。 Ki-67指標については.腫瘍の増殖率を評価する際の精度が.研究室間.観察者間.あるいは同じ観察者内でも偏りに影響されることがあり.肉眼でのKi-67指標の推定は不正確である。 Ki-67指数は同一腫瘍内で均質でない場合があり.腫瘍の最終的な悪性度はKi-67指数が最も高い増殖ホットスポットによって決定されます。 転移性病変の増殖活性を評価する場合.診断用穿刺は4回までとするべきだと考えている。 Ki-67指標は.腫瘍の発育の異なる臨床段階において変化することに留意することが重要である。 さらに.Ki-67指標は微小転移を予測するものではありません。 このグループは.その限界にもかかわらず.Ki-67指数は現在.病理学的評価においてNETの生物学的挙動を示す最良の指標であることに同意した。
循環器系腫瘍細胞
現在.FDAが承認している循環器腫瘍細胞検出法はセルサーチシステムのみであり.転移性NETへの応用の可能性が示されているが.さらなる検証が必要である。 現在の循環器腫瘍細胞分析法では.すべてのNETを確実に検出できるわけではなく.また循環器腫瘍細胞はNETの診断マーカーとして十分な感度と特異性を持っておらず.腫瘍の負荷.悪性度.予後との関係も不明である。 同グループは.循環腫瘍細胞がNETの有効なバイオマーカーとして認められるには.さらなる研究が必要であると考えている。
新規バイオマーカー
胃腸膵臓NETのマルチプレックスクラスタ解析に基づく全血RNAマルチジーンマーカー（NETest）など.いくつかの新規NETバイオマーカーがさらに臨床的に検討されています。 NETの新しい単一成分マーカーはまだ特定する必要があるが.単一成分バイオマーカーは多成分マーカーよりも効果が低いと研究グループは結論づけた。 このグループは.ゲノムまたはメタボローム技術を適用して得られた結果を.NETの新しいマーカーのスクリーニングに用いるべきであると合意した。 また.循環系DNAとmiRNAを.応用が期待できる新たなバイオマーカーとして同定しました。
結論
現在.NETバイオマーカーの臨床利用には多くの限界があり.疾患活動性や治療成績を正確に反映できる循環器バイオマーカーが急務となっています。 多成分ゲノム指標のクラスター解析は.今後の研究の有望な方向性である。 NETestは臨床応用の可能性が高いが.循環腫瘍細胞やNET特異的なmiRNAについては.さらなる調査が必要である。 また.同委員会は.腫瘍の安定性や進行をモニターするために.3ヵ月ごとに患者さんの血液バイオマーカー検査を行うことを推奨しました。