薬剤耐性の発現を避けるには.どうするのが良いのでしょうか？ 現在のところ.ヌクレオシドアナログは治療開始後6〜12ヶ月間は耐性ができにくく.この期間にHBVDNAをできるだけ陰性にすることが.後に耐性ができやすいかどうかを大きく左右すると言われています。 したがって.治療を始める前に.患者さんの状態（大三元か小三元か.肝硬変の有無.ウイルスのレベルなど）をもとに.主治医の協力を得て.有効かつ耐性のない治療プログラムを長期的に計画する必要があります。 薬剤耐性を防ぐための第一のルールとは？ 耐性を防ぐためには.ヌクレオシドアナログを開始してから6〜12ヶ月の間に.ウイルス量を限界値（検出限界の下限.コンバージョン）まで下げる必要があります。 これがまず一番大切なことで.「耐性予防の第一原則」と呼ばれる所以です。 ヌクレオシド系薬剤による治療を選択しようと思っている方で.まだ始めていない方は.一度考えてみてください。 中国で販売されているヌクレオシド系類似薬は5種類あり.臨床試験の結果によると.あまり正確ではありませんが.おおよそ.テノホビルのウイルス複製阻害作用9倍.エンテカビル8倍.チピブジン7倍.ラミブジン6倍.アデホビル5倍と順位付けされています。 もし「大三元」でウイルス量が8倍なら.もちろん中国で最も強力な抗ウイルス剤であるエンテカビルを選び.7倍ならテルビブジン.6倍ならラミブジン.5倍ならアデフォビルを使えばいいのです。 これがほとんどの治療の結果ですが.臨床応用には個人差があり.例えば7乗の患者さんでは1年以内にウイルスが検出されなくなったり.ラミブジンを使っても1年未満で検出されたり.家族が裕福でなければ6ヶ月間試すことができ.ずっと安価なのです。 第一原理」の根拠は何でしょうか？ 簡単に言うと.「第一原則」では.ウイルスの複製をできるだけ早く検出限界の底まで下げることが要求されます。 ウイルスの複製頻度が高ければ高いほど.薬剤耐性の発生率は高くなる。 1.ウイルスの複製頻度が高いほど.薬剤耐性の発生率が高い。 2.ウイルスの複製が低いほど.薬剤耐性変異の発生率が低い。 2.ヌクレオシド類似化合物の投与を開始すると.野生株からごく少数の薬剤耐性変異ウイルス株が発生し.薬剤耐性変異cccDNAに変換されて肝細胞の核に保存される。 治療が進むにつれて.より多くの薬剤耐性cccDNAが蓄積される。 できるだけ早い段階でウイルスの複製頻度を減らすことで.耐性の少ないcccDNAが蓄積され.治療の後半に発生する耐性化率を下げることができると考えられる。 ですから.ヌクレオシド耐性の予防は.B型肝炎治療の成否を分ける重要なポイントなのです どうすれば「第一の原則」を実現できるのか？ 1.裕福な人であれば.治療開始時のウイルス量がそれほど高くなくても.エンテカビルを使用するのがベストです。 例えば.ウイルス量が5倍しかない場合.エンテカビルでもラミブジンでも6ヶ月で検出限界の下限（血清1ミリリットル当たり500または1000コピー）になりますが.実際には差が出るかもしれません。 2.肝硬変や「小三元」肝炎では維持療法の期間が長くなり.家族が裕福であればエンテカビルを使うのがベストです。 なぜなら.エンテカビルは3年以内に耐性を獲得することはほとんどなく.その後低級薬に切り替えることでさらに3年間.まれな耐性から安全を確保することができるからです。 第一原則」が満たされないとどうなるのか？ ラミブジンは1年以内に20％.テルビブジンは1年以内に5％が耐性を獲得するため.半年までに2乗まで減らさなければ.1年以内にチェック限界の底まで減らせないと推定される。 耐性を回避するには.よりグレードの高いエンテカビルに切り替えるか.薬剤費が高くて無理ならせめてアデホビルという国産薬を追加するのがよいだろう。 現在.本土の経済がまだ発展していないため.ウイルス量が非常に多い患者さんもアデホビルを使用し.数人は数ヶ月でチェック限界の下まで下がることもありますが.ほとんどは6ヶ月までに2倍も減らず.トランスアミナーゼも時々異常が出ます。 結果は芳しくないが.ヌクレオシドアナログを初めて使用する「大三元」の患者さんは1年間はアデフォビルに耐性がなく.様子を見ることができるため.「大三元」の患者さんはアデフォビルを使用する。 アデフォビルは2年で耐性になることはほとんどありませんが.12ヶ月までに検査限界の底まで落ちていなければ.やはり単剤療法を続けるのは良くないと思いますが.いかがでしょうか？ 現在.国内にはヌクレオシド系の「ヌクレオシド」が3種類（エンテカビル.テルビブジン.ラミブジン）あり.当面はアデホビル1種類のみとなります。 アデフォビルはテルビブジンやラミブジンに対する耐性を防ぐために必要であり.また単剤で最終的に維持するためにはアデフォビルが望ましいとされています。 現在.どの長期レジメンでも最も持続期間が長いのはアデフォビルである。 アデフォビルは短期間では耐性を示さないが.耐性は突然発生するのではなく徐々に蓄積され.一時的ではないものの.後に耐性が蓄積される危険性がある。