糖尿病は.合併症の観点から最も危険で費用のかかる慢性疾患の一つであり.その有病率は世界中で急速に増加しています。 最近の研究では.中国の一部の地域における糖尿病の有病率は過去20年間で3倍になり.2025年には3800万人に達する見込みであることが示されています。 糖尿病の怖さは.病気そのものよりも.そこから生じる合併症にあるのです。 多くの大規模臨床試験の結果から.早期診断・早期治療により糖尿病合併症の発症・進行を抑制できることが示唆されています。 英国で行われた大規模な臨床研究により.血糖値を正常に近いレベルでコントロールすれば.糖尿病患者の微小血管合併症が減少することが実証されました。 糖化ヘモグロビンHbA1cは.糖尿病患者における長期的な血糖コントロールの指標であり.一般に6.5％以下が正常とされています。 米国糖尿病学会は.患者のHbA1cが8％を超えた場合.血糖コントロールが不良であることを示すため.医師が適切な措置をとることを求めています。 しかし.多くの文献は.糖尿病患者が適切な治療を受けていないことも示しています。 中国では現在.治療を受けている患者さんは10%未満で.そのうちコントロールがうまくいっているのは30%未満であることがよく知られています。
2型糖尿病の従来の治療モデルは.生活習慣の改善と経口血糖降下薬の使用です。 まず単剤を使用し.血糖コントロールが悪い場合は増量し.それでも効果がない場合は2種類以上の経口血糖降下剤の併用を検討します。 従来のモデルの問題点は.一定期間内に膵臓のβ細胞の劣化が進み.過度の糖分により動脈硬化の進行と膵臓のインスリン分泌β細胞の障害が加速され.最終的に合併症の発生率や死亡率が上昇することです。 単剤治療の効果は年々低下し.長期的な効果は望めません。 また.副作用が発生する可能性が高くなります。 中国の糖尿病の現状を踏まえ.糖尿病患者さんには経口血糖降下薬の早期併用を推奨しています。
なぜ.併用療法を提唱するのですか？
1.グルコース代謝を改善し.長期的に良好な血糖コントロールを実現します。
2.β細胞の機能を保護し.その減少を遅らせる。
3.インスリン抵抗性を低下させる。
4.遅延.合併症の発生や発症を抑える。
併用療法の原則は以下の通りです。
1.通常の単剤投与では.満足な血糖コントロールができない。 単剤の最大投与量が効かなくなるのを待ってから.薬剤の併用を検討してはいけない。
2.作用機序の異なる薬剤を組み合わせて.欠点を回避することができる。 同じ作用機序の類似薬の併用は避けてください。
3.基本的に2剤を併用し.必要に応じて3剤併用も可能です。
4.薬剤の組み合わせは.コストと効果の要素を考慮すること。
一般的に使用されている経口血糖降下剤
I. スルホニル尿素
これらの薬剤は.主に膵臓のβ細胞によるインスリン分泌を促進します。 また.末梢組織や肝臓のインスリンに対する感受性を高めることができます。
臨床でよく使われているスルフォニル尿素は.第1世代ではD860.第2世代ではオイグルミ.ダマセル.メピリダモール.グルカゴン.グルコファージ.第3世代ではグリメピリドがあります。 上記のスルホニルウレア剤にはそれぞれ特徴があり.1）オイゲノールは最も効果が強く.半減期が長いので.70歳以上の高齢糖尿病患者には重症低血糖にならないよう慎重に使用する.2）ダメクチンは血小板凝集抑制作用もあるので.糖尿病による血管合併症を予防し同時に治療するのに有効.3）メピリダムはオイゲノールに次いで効果が強いものの半減期が短く.より強力で安全な血糖低下剤とされている.などがあります。 4) グルコファージは95％が胆道から排泄されるので.軽度の腎機能不全の患者にも使用できる。 5) グリメピリドは二次スルホニルウレア薬が無効な一部の2型糖尿病患者にも有効で.特にインスリンとの併用によりインスリン投与量を減らすことができる。
スルホニルウレア剤を塗布する際の注意点
1) スルホニル尿素は.特に高齢者では.血糖値をよく観察しながら少量から投与を開始すること。 スルフォニル尿素は.食前30分前に服用すると最も効果的です。
2) いずれのスルフォニル尿素剤も1日の投与量はその最大量（オイゲノール15mg/日.ダメクチン240mg/日.メピリダム30mg/日）を超えないようにすること。
3) 高血糖の是正後.膵β細胞はグルコース刺激に対する反応性を再開することがあるので.低血糖の発生を最小限にするためにスルホニル尿素の投与量を速やかに調節すること。
4) スルフォニル尿素を2種類.同一患者で同時に併用することは通常ないが.ビグアナイド系やα-グルコシダーゼ阻害剤.あるいはインスリン感作剤.インスリンとの併用により血糖降下作用が増強され.二次障害を回避できる場合があります。
副作用：主なものは低血糖.非協力的な食事.過度の運動.本剤の過量投与により.特に高齢者では低血糖反応が誘発されることがある。 消化器系の副作用には.消化不良.悪心.胆汁性黄疸.肝機能障害などがあります。 造血系は.白血球減少が特徴です。 皮膚症状には.そう痒症や発疹などのアレルギー反応が含まれます。 併用療法では.重篤な低血糖の発生に注意が必要です。
ビグアナイド系薬剤
これらの薬剤の作用機序は.末梢組織および肝臓のインスリンに対する感受性を改善し.腸の糖吸収を抑え.肝グリコーゲン生成を抑制し.末梢組織における嫌気性酵素を増加させる。
一般的に使用されるビグアナイド系血糖降下剤としては.フェニレフリン（血糖降下剤）.メトホルミン（血糖降下錠.メチカム.栄養剤.ゲバルトなど）などがあります。 メトホルミンは乳酸アシドーシスのリスクがあり.欧米では段階的に廃止・中止されています。 メトホルミンは水溶性が高いため体内に蓄積されにくく.乳酸アシドーシスの発生率やリスクは大幅に軽減されます。 現在では.軽度から中等度の2型糖尿病の患者さん.特に肥満の患者さんに対して選択される抗高血糖薬として広く受け入れられています。
メトホルミンの長所
1.血糖降下作用は明らかで.効果や用量は.用量効果関係.最小有効用量0.5グラム.最高の用量2.0グラム.最大用量2.5グラムがあります。
2.患者が治療量内で適切なものを選択すれば.メトホルミンが乳酸アシドーシスを誘発することはほとんどない。
3.広い応用範囲.肥満.インスリンのかなり高いが優先的に使用されるべきである。
4.血中インスリン濃度を増加させない.体重を増加させない.ベータ細胞の機能を保護することができます。
5.2型糖尿病の前段階であるIGT（耐糖能異常）に対しては.介入効果があり.IGT状態から糖尿病段階に入ることを予防または遅延させることができます。
6.コレステロールや中性脂肪を低下させる効果がある。
7.メトホルミンはスルホニル尿素.α-グルコシダーゼ阻害剤.チアゾリジンジオン誘導体.プロインスリン分泌促進剤.インスリンと併用することができます。
副作用
メトホルミンの主な作用部位は腸管であるため.副作用は主に腸管に現れます。 この副作用には.食欲不振.口の中の金属味.吐き気.腹痛.膨満感.下痢などがありますが.通常は投与期間後に自然に減少し.低用量から徐々に増量されます 服用すること.また.食後や食事後に服用することで症状を軽減することができます。 メトホルミンによる乳酸アシドーシスは稀である。 ただし.メトホルミンは.肝機能障害.腎機能障害.心不全.高度の貧血.低酸素状態の場合には禁忌とされています。
α-グルコシダーゼ阻害剤
これらの薬剤は.腸間膜ブラシボーダーのα-グルコシダーゼを競合的かつ可逆的に阻害し.消化管での糖質の吸収を遅らせて食後血糖値の上昇を抑制することができる。
臨床で最もよく使用されているのは.アカルボース（Bactrim）.ベキシン（Bexin）である。 これらの薬剤の特徴は.血糖値を下げる際にインスリン分泌を促進しないことですが.血中インスリン値.中性脂肪値.コレステロール値を下げることも可能です。 主に食後血糖値の上昇が卓越する2型糖尿病患者.特に肥満や高齢者に使用されます。 単独で使用しても低血糖を起こすことはない。 スルフォニル尿素剤.ビグアナイド系薬剤またはインスリンと併用することができる。 IGT患者に対するインターベンション治療として使用することができます。
副作用：主に消化器系の反応.吸収されなかった炭水化物がバクテリアによって発酵し.膨満感.腹痛.下痢を引き起こす。 低血糖は誘発されにくいが.それでもα-グルコシダーゼ阻害剤とスルホニルウレア系血糖降下剤またはインスリンを併用すると起こることがあり.いったん起こったら経口ブドウ糖を投与し.他の糖質または炭水化物食品を経口摂取してはならない。
IV.チアゾリジンジオン誘導体
チアゾリジン系薬剤は.肝臓.筋肉.脂肪組織のインスリンに対する感受性を高め.インスリン活性を改善し.血糖降下作用を実現する.新しいタイプのインスリン抵抗性改善薬です。 また.トリグリセリドとLDL値を低下させ.HDL値を上昇させて糖尿病患者の脂質異常症を改善します。 また.抗酸化作用.拡張期血圧の低下.微量アルブミン尿の減少などの効果もあります。
現在.臨床で使用されているのは.ロシグリタゾン.ピオグリタゾン.トログリタゾン.イングリタゾンの各製剤である。 低血糖は.このクラスの薬剤だけでは起こりません。 スルホニルウレア剤との併用により.スルホニルウレア剤無効の患者における血糖コントロールを有意に改善することができる。 主な副作用は.浮腫.血液量の増加ですが.一般に軽度のものです。 長期使用する場合は.肝機能の定期的なモニタリングが望まれます。 肝疾患や心不全のある方にはお勧めできません。
V. インスリン分泌促進剤
食事性インスリン分泌促進薬とも呼ばれ.生理的なインスリン分泌を模倣した新しいタイプの血糖降下剤である。 レパグリニド（ノボカイン）は.このクラスに属する薬である。 発症と消失が早いのが特徴で.低血糖を起こすことはほとんどありません。 糖尿病患者が食事をしたいときに食前だけ飲んだり.食事なしで飲んだりすることができるなど.柔軟性に富んでいます。 食間は.一日の平均血糖値をコントロールし.合併症を抑え.膵臓のβ細胞の機能を守るために重要なインスリン分泌を促進しない。 また.肝障害や腎障害がないため.高齢の糖尿病患者さんや軽度の糖尿病性腎症の方にも適しています。 メトホルミンとの併用で相乗効果を発揮し.インスリン増感剤との併用で効果が増強されます。 重篤な肝障害および腎障害では禁忌である。 副作用として.軽度の血糖降下反応.胃腸障害などがあります。
複数の血糖降下剤を併用した例
1.スルホニル尿素とビグアナイドの一般的な原則の使用を組み合わせることです：肥満の人はビグアナイド薬.スルホニル尿素薬に好ま非肥満の人々 に優先します。 スルフォニル尿素の使用が失敗した場合.ビグアナイド薬の追加は.血糖コントロールの数年間で患者の1/2〜1/3を作ることができますまだ満足ですが.またスルフォニル尿素によって引き起こされる体重増加を減らすことができます。 ただし.スルフォニル尿素は肥満の患者さんではインスリン濃度を高くする可能性があることに留意する必要があります。
2.スルホニル尿素とα-グルコシダーゼ阻害剤併用スルホニル尿素血糖コントロールの使用が満足されていない場合.または唯一の高い食後血糖.プラスα-グルコシダーゼ阻害剤の食事時間の使用は.食後血糖が約50％.2複合使用は膵臓β細胞の機能を改善することができますが減少したことができます。 スルホニル尿素の薬物動態に及ぼす影響は認められなかった。
3.ビグアナイドとα-グルコシダーゼ阻害剤の併用 このレジメンは肥満の糖尿病患者に適しており.減量に加えて.インスリン抵抗性を改善することができますが.消化管の副作用の可能性が高くなることに注意してください。
スルホニルウレア系薬剤とチアゾリジン系薬剤の併用により.スルホニルウレア系薬剤が無効な患者の血糖コントロールを有意に改善し.また.特に高インスリン血症を有する患者の血漿インスリン濃度を有意に低下させることが可能である。 ただし.共同使用にあたっては.低血糖を起こすことがあるので.スルホニルウレア剤の投与量を減らすなどの注意が必要です。
5.ビグアナイド系とチアゾリジン系誘導体の併用により.メトホルミンに加えロシグリタゾンの使用でインスリン感受性が改善することが確認されました。 糖化ヘモグロビンを1.2％減少させることができます。
6.インスリン分泌促進薬とビグアナイド系薬剤の併用 インスリン分泌促進薬は食事時の血糖変動を抑える効果がより明確で.ビグアナイド系薬剤は空腹時血糖値への効果がより大きい。 この2つの組み合わせは.スルフォニル尿素薬とビグアナイド薬の組み合わせと比較して.体重に影響を与えずに血糖を有意に低下させ.低血糖イベントの発生が少ないことが研究で示されています。
7.チアゾリジン系誘導体はα-グルコシダーゼ阻害剤との併用が可能であるが.高価なため主な選択肢とはならない。