胃食道逆流症関連呼吸器疾患とその外科的管理 要旨：胃食道逆流症（GER）関連呼吸器疾患は.消化器外科.呼吸器外科.耳鼻咽喉科.口腔外科.さらには血管外科が関わる集学的疾患領域である。 喘息.慢性咳嗽.慢性炎症性耳鼻咽喉科疾患.アトピー性肺線維症.気管支拡張症.嚢胞性線維症.慢性閉塞性肺疾患.強皮症などの特定の進行性.さらには進行性の呼吸器疾患ではGERD併発率が明らかに一般人より高く.微量呼吸もよく見られることが研究により確認されている。 高度の逆流による経咽頭排出は.微少呼吸とその呼吸器侵入の重要な原因であり.GER関連呼吸器疾患は.抗逆流療法により効果的にコントロールできる疾患と考えることができる。 現在の研究では.プラセボに対するプロトンポンプ阻害剤（PPI）の有意な有効性は示されておらず.十分に選択された患者に対する経験的または実験的な薬剤として推奨されているにすぎない。 より包括的で効果的な逆流防止手段としての外科的治療は.GER関連呼吸器疾患に対する大多数の研究で良好な外科的結果を示し.一部の患者では症状が完全に消失し.臨床的治癒に近い結果をもたらすことがある。 外科的治療は将来有望であり.また.因果関係はまだ解明されていないが.GERといくつかの呼吸器疾患との間に強い関連性があることが示されている。 それでもなお.外科的治療に対する反応が悪い.あるいは効果がない患者さんがいるということは.手術の対象となる患者さんを正確に選び.さらに治療成績を向上させるために.多くの調査・研究が必要であることを示唆しています。 キーワード：胃食道逆流症.喘息.咳.気管支拡張症.肺線維症.腹腔鏡下fundoplication.高周波 胃食道逆流症関連の呼吸器疾患と逆流防止外科的介入 概要：胃食道逆流症関連の呼吸器疾患と逆流防止外科的介入。 胃食道逆流症（GER）関連の呼吸器疾患は.消化器内科.呼吸器科など多方面から影響を受ける疾患である。一般人口と比較して.GERDは有意に高いことが確認されている。喘息.慢性咳嗽.慢性耳鼻咽喉科疾患.さらには後期呼吸器疾患など.様々な慢性呼吸器疾患における有病率。GERDは.喘息.慢性咳嗽.慢性耳鼻咽喉科疾患.さらには特発性肺線維症.ブロキオスタシス.嚢胞性線維症.COPD.強皮症などの様々な慢性呼吸器疾患において著しく高い有病率を示し.さらにこれらの患者には微小呼吸がよく見られます。高レバーリラックス液の経咽頭噴霧は.微小吸引の重要な原因であり.結果として気道障害を引き起こす。仮に.GERに関連する呼吸器疾患は.逆流防止対策が可能な疾患と考えることができる。これまで.プロトンポンプ阻害薬（PPI）は.GERDを有する喘息患者の喘息コントロールに大きな治療効果を示すことはありませんでした。より根本的な治療として.外科的手術がGER関連呼吸器疾患に対して有効であると確信されているのは.以下の通りです。報告されている研究の大部分では.一部の患者さんでは治癒とみなすことができるほど症状が完全に消失しています。この問題については.今後.外科的治療の適用が拡大することが予想され.また.因果関係は不明であるが.GERと呼吸器疾患の一部が密接に関連していることの強い証拠ともなっている。手術療法に反応しない.あるいはほとんど反応しない患者がまだ存在するため.手術前に患者を正確に選択することが問題である。手術療法に反応しない.あるいはほとんど反応しない患者さんがまだ存在するため.手術前の患者さんの正確な選択の問題については.まだ多くの研究が必要です。 GERDは一般的な消化管運動障害で.欧米諸国では人口の10-20％[1].アジアでは6-10％[2]の有病率があるとされています。 GERの症状は.典型的には逆流.胸やけ.後胸部の痛みや不快感です。 2006年以降のGERDの臨床的・実験的研究において.我々の研究チームは.GERDは胃食道.耳鼻咽喉.上気道.下気道.口腔に及ぶ幅広い症状を持つ不均質な疾患でもあることを発見しました[3]。 その結果.呼吸器系疾患は薬物療法や外科的治療により.臨床的に十分な治療が可能であり.さらには治癒することも可能である。 GERおよび関連する呼吸器疾患の臨床的特徴や外科的治療について.国内外の文献をもとに以下のように概説している。 1., GERの呼吸器系障害のメカニズム 1.1 GERのメカニズム：現在.GERのメカニズムは比較的明らかになっており.主に下部食道括約筋（TLESR）の一過性弛緩の増大.心膜弛緩の拡大.LES圧の低下.および／または食道裂孔閉鎖不全.管状裂孔ヘルニアなどがある [4]． さらに.上腸間膜動脈症候群は十二指腸のうっ血を引き起こし.逆流や呼吸器症状まで引き起こす可能性があります[5]。 また.腹圧上昇をもたらす咳や喘鳴症状もGERの原因や増悪に重要である[6]。 Billroth胃切除術は十二指腸胆汁および膵臓の逆流を引き起こすことがある[7, 8]。食道胃吻合を伴う胃および食道下部切除術.胃置換術.幽門形成術は下部食道における逆流防止壁の欠如と幽門空洞の障害によりGER1を引き起こすことがある[9, 10]- 。 上記のような逆流は.誤嚥や気道侵襲による呼吸器症状も引き起こします。 1.2 GERDと呼吸器疾患の相関：エビデンスに基づいた医学に基づくグローバルコンセンサスでは.逆流咳嗽.逆流喉頭炎.逆流喘息症候群とGERDには明確な相関があるとされている [1] 。GERDと喘息の高い併存率は.その密接な関連性の重要な証拠と考えられ.GER症状.pHテスト異常.食道炎.食道食道ヘルニアは喘息の患者さんで割合として それぞれ59.2%.50.9%.37.3%.51.2%であり.GERD患者における喘息の有病率は.対照群の3.9%に対して4.6%だった [11]． GERDが高い食道逆流を形成し.上部食道括約筋の高圧バンドによって形成された咽頭ノズルをも突破すると.異なる形態の経咽頭噴出現象.すなわち3S現象（spilling, spraying, spurting）が起こり.逆流した物質の微小吸引が起こり.直ちに呼吸器刺激.その後の過敏症に至る [12]. 喘息などの呼吸器疾患の症状は.神経反射経路[13]や免疫炎症経路[14]によって誘発されたり悪化したりする。 慢性咳嗽は.8週間以上長引く咳と定義され.鼻汁後.胃食道逆流.喘息が慢性咳嗽の原因のトップ3に含まれ.約21〜41％がGERと関連していると推定される[15]。 GERは.咽頭気道の機械的およびpH感受性の刺激と慢性炎症をもたらし.咳を介する末梢神経の感度が上昇する [16]（Physical Neutrik）。 GERは.耳鼻咽喉科のいくつかの慢性症状や病変の原因とも考えられ.これらの患者におけるGER所見の重要な危険因子であるが.対照試験がないため因果関係は確立されていない[16]。 当センターで治療した.主に呼吸器症状を呈してGREを評価した症例の大半では.肺画像は目立たず.肺胞.気管支拡張症.肺線維症を示す症例はわずかであった[3]。 GERDは特発性肺線維症.嚢胞性線維症.結合組織病.COPD.肺移植などの進行した肺病理と関連していることが.小さなサンプルでのいくつかの研究で示されており.肺移植患者の気道に逆流性（胆汁酸）吸引の兆候が見られるが.試験方法.サンプルサイズ.実験デザインが不十分であるため.より確定的なことは描けない しかし.試験方法.サンプルサイズ.実験デザインが不十分であるため.より決定的な結論を出すことはできませんでした[17]。 2.臨床的特徴 GERによる呼吸器症状は.(i)咽頭症状：繰り返される咳払い.咽頭異物感.ヒステリー.喉の痛み.嚥下障害など.(ii)上気道・耳鼻咽喉症状：鼻腔.中耳.鼻涙管に逆流することによって起こり.主に鼻汁.点鼻後.鼻詰まり.くしゃみ.声がれ.せき.流涙.耳鳴り.突発性難聴などとしてあらわれます。 アレルギー性鼻炎様症状.③下気道症状：持続的な咳.咳払い.喘鳴など喘息様症状。 このような逆流による咳や喘ぎは.ほとんどが非季節性で.発作を引き起こす明確なアレルゲンがなく.食事や体位.冷気や煙などの特定の非特異的呼吸刺激物との関連がほとんどですが.中には明確に逆流症状を伴う患者もいます。 夜間に顕著であり.夜間覚醒や窒息がほとんどである。 (iv) 口腔症状：腐食性の胃内容物が口腔内に長期間滞留すると.歯牙腐食.口腔内臭気.灼熱感.再発性潰瘍および慢性歯肉炎などの口腔特有の障害を引き起こすことがある [18] 。 食道外症状とGERの関係が曖昧であること.医療の不確実性.画期的な研究の欠如などから.本疾患の軽視や認知度の低さが指摘されています。 前述の呼吸器症状である咳.喘鳴.胸の圧迫感.息切れは.通常.喘息と診断されることが多い。 Wang Zhonghaoは.病気を可視化し.診断し.治療するために.胃食道喉頭気管症候群（GELTS）という概念を提案し [19, 20] .逆流関連呼吸器疾患の入院患者2000人以上のまとめを通して.GERDによる喘息症状は抗逆流治療によりコントロールできる疾患として考えるべきであると提案している [21]。 胃カメラは.食道炎やバレット食道などの食道病変.膵臓弛緩や食道裂孔ヘルニアなどを描出することができます。24時間pHモニターは最も広く用いられている「ゴールドスタンダード」のGER検査で.シングルチャンネルまたはデュアルチャンネルで主に食道における酸性逆流の活性パラメータが反映されます。 pH+インピーダンスは.酸性と非酸性の逆流（液体または気体）の性質と逆流の高さをさらに測定します。高解像度マノメトリーは食道機能異常を反映し.上部および下部食道括約筋と食道本体の圧力と食道内容物の伝達および除去能力を示します。上部消化管画像も食道機能.逆流および食道裂孔ヘルニアを反映しますが 検査時間が短く.検査者の影響を受けやすく.感度もあまり良くない。 上記の検査は食道の機能やGERの発生状況を正確に反映し.GERDを正確に診断することができるが.逆流による食道外の影響を直接反映するものではないため.食道外症状の診断や治療にはある程度の限界があるが.それらがもたらす食道の異常パラメータはGERの逆流防止治療にとって重要な基礎となるものである。 4.GER関連呼吸器疾患に対する逆流防止治療 逆流防止治療は.逆流関連呼吸器疾患に対して行うべきであり.効果的な逆流防止によってもたらされる呼吸器症状や病変の改善.あるいは完全な消失は.両者の相互関係を示す強い証拠となるものです。 4.1 内服治療：GERDのほとんどの食道症状は.生活習慣の改善.酸分泌抑制.上部消化管粘膜の保護.消化管運動の改善などの内服治療により効果的にコントロールすることが可能である。 一般的に使用されているPPIなどの酸抑制剤は.胸焼けなどの食道症状を効果的に抑制することができます[22]。そのため.PPIはGERDを合併した喘息患者の治療にも使用されており.一部の患者はPPIによって喘息症状が改善し.少数の患者は肺機能のいくつかの指標を改善したことが研究で示されているが.プラセボと比較して喘息コントロールに大きな効果を示していない［23］。 無作為化二重盲検試験において.PPIが咳の症状スコアを改善したのは35-75%の患者のみでした[15]。 臨床診断で喉頭逆流症（LPR）と診断された患者に12週間PPIを投与した最近の研究では.喉頭逆流症の症状指標と喉頭鏡下咽頭病変スコアの両方で有意かつ持続的な改善がみられました[24]。 酸抑制療法は逆流防止療法の重要な側面ですが.逆流を抑える.非酸性逆流を抑制する.逆流防止バリアの解剖学的・機能的異常を変化させるなどの効果がありません。 また.再発しやすく.特に食道裂孔ヘルニアと併発した場合.患者によっては中止後も長期.あるいは生涯投薬が必要である [25]。 これらの欠点にもかかわらず.PPIなどの逆流防止剤はよく選ばれた患者に有効であるため.経験的あるいは実験的な治療法として今でも推奨されています。 呼吸器症状がPPIなどの逆流防止薬にあまり反応しないからといって.呼吸器症状がGERと関係ないとは言い切れません。 このような患者さんでは.抗喘息薬によって症状の頻度や程度を軽減することができますが.薬物療法は有効ではなく.病状は進行する傾向にあります。 4.2 逆流防止手術：胃食道接合部の逆流防止壁を再建することにより.逆流の時間.頻度.量.高さを減少させる手術。 これらの逆流パラメータが一つでも改善すれば.対応する逆流症状が改善され.GERのメカニズムから逆流を排除することができます。 4.2.1 腹腔鏡下ニッセン管形成術：腹腔鏡下ニッセン管形成術は.GERの食道症状を長期的に効果的にコントロールするために最もよく用いられる逆流防止術の一つである [27] 。 Fieldは1966年から1998年の間に.GERDに喘息を合併した患者の逆流防止術後の経過について24報をまとめた。 逆流防止術後のGER症状の改善率.喘息症状.抗喘息の使用率は.次の通りであった。 逆流防止手術後のGER症状.喘息症状.抗喘息薬の使用.肺機能の改善率はそれぞれ90%.79%.88%.27%であり.臨床症状が完全に消失した「完治」患者も多く.逆流防止手術はこれらの患者のGERや喘息を効果的にコントロールできることを示している[28]。 肺機能の改善は症状ほど顕著ではありませんが.症状の改善は患者さんのQOL（生活の質）を大きく向上させます。 別の研究では.ホルモン依存性難治性喘息にGERDを合併した小児に対してラップを行うことで.喘息症状と肺機能が有意に改善し.ホルモン剤の使用が減少または停止することが示された [29]． Wang Zhonghaoチームは2008年にGER関連呼吸器疾患に対して腹腔鏡下fundoplicationを臨床で使用し研究を行い.1,400以上の症例を蓄積し.文献と同様の手術成績を報告した[21]：35.9%の患者が呼吸器症状をほとんど.あるいは全く投薬せずに完全に緩和し.臨床的に治癒したと考えられる；43.8%が大幅に緩和し抗喘息の薬を減らすことができる.とのこと。 7.8%の患者が軽度の寛解を示し.さらに12.5%の患者が予後不良または無効であった [30] 。 術後の胸焼け・逆流スコアは4.92±1.99.4.98±1.81から1.62±2.33.0.64±1.43に減少し.咳・喘ぎ・息切れは7.23±1.87.7.50±1.88.5.83±2.13から2.79±2.82.2.53±2.9.1.37±2.10とそれぞれ減少しました [31]． Chandraは.GERに関連した慢性咳嗽の外科治療に関する9つのプロスペクティブスタディーを689例についてまとめ.平均85％の手術効率を示した [15] 。 Lindstromは.呼吸器症状や耳鼻咽喉症状を呈するGERD患者29名の外科治療結果を報告し.そのうち25名は術後にほぼ完全に症状が消失した [32] 。 Tian Shuruiらは.Stretta治療により199例の逆流関連耳鼻咽喉科症状の改善を報告し.異なる副症状に対する33.3％～49.4％を含む効率率は67.3％であった[33]。 Lindenらは.肺移植の準備が整った特発性肺線維症のGERD患者14名にニッセンファンドプリケーションを行い.術後も患者の活動許容度と酸素要求量は安定していたが.施術を受けなかった対照患者31名ではこれらのパラメータに有意な悪化が見られた[34]。 Hoppoは.GERDが検出された末期肺疾患患者43名（うち19名は移植前.24名は移植後31±24ヵ月）を対象に.逆流防止剤の有効性を検討した。その内訳は.COPD 11名.特発性肺線維症14名.嚢胞性線維症6名.膵炎7名である。 強皮症.他5名 逆流防止手術の1年後.移植後の患者の91％.移植前の患者の85％が.術前と比較してFEV1の有意な改善を示しました。 逆流防止手術は.肺移植後の患者の肺炎と拒絶反応の有意な減少.および肺移植前の患者の安定化に関連していた[36]。 Nissen fundoplicationとToupet with folding法は食道症状に対して同等であり.一般的に使用されているが.Toupet後の嚥下困難の発生率はNissenより低い[37]。 最近の無作為化比較試験で.呼吸器症状にはToupetよりNissen法の方が有効なようであることがわかった[38]。 しかし.筆者はGERに関連した呼吸器疾患の患者に対しては.術式を個別に選択すべきであり.Nissen法が望ましく.Toupet法は術前の食道動態の異常や著しい嚥下障害を有する患者において術後の嚥下障害の発生を軽減できる可能性があると考えている。 食道pH検査で著しい酸逆流がある患者に対して.胃高度選択的迷走神経切断術を追加したラップ形成術を行うと.術後の酸性胃分泌が減少し.術後の逆流や逆流防止薬の投与がさらに改善される場合がある [39]． 4.2.1 内視鏡治療：近年.内視鏡外科治療は.下部食道ストレッタ高周波.管腔内縫合.下部食道括約筋への注入など.より低侵襲な治療法が開発されています。 最近.ストレッタ投与1年後の結果が505例で報告され.逆流.胸焼けの症状スコアがそれぞれ5.02.5.31から1.64.1.79に.咳.喘ぎ.嗄れ声の症状スコアが6.77.7.83.5.13から2.85.3.07.1.79に減少していることが明らかにされました。 1.81 (p < 0.01) [41]. また.小児喘息の2例も同様に逆流防止治療により治癒した[42]。 ストレッタ高周波治療はほぼ非侵襲的であり.筆者が主に使用しているのは食道ヘルニアがなく.心臓の形態や機能が比較的正常で.食道症状は軽いが呼吸器症状が強く.腹腔鏡手術に抵抗があり.ストレッタ高周波後も逆流症状がある場合は再度高周波を行うかラップアップを選択し.その上で また.ファンドプレーションで逆流防止が不十分な方にも使用できます。 4.2.2 術後管理：効果的な逆流防止療法に加え.逆流による喘息などの疾患発症の重要な要因として.様々な程度の気道過敏性が持続していることが挙げられる。 そのため.術後は逆流や逆流の再発を抑えるため.寒さや不快な空気による気道への刺激を避け.感染を防ぐために生活習慣を改善する必要があり.定期的または必要に応じて喘息止めや逆流止めの投薬が必要な患者さんもいます。 部分的あるいは全体的に再発した患者や手術成績の悪い患者においても.GERの再評価は必要である。 GERが依然として異常で.呼吸器症状を伴う場合.再手術は価値があるが.非常に慎重に選択される必要がある。 GERと関係がない場合は.原因究明と対症療法を継続する必要があります。 4.3 上十二指腸血管圧迫症候群と医学的に誘発された逆流： 十二指腸のうっ血と逆流を軽減するために.姿勢の改善や少量で頻繁な食事などの生活習慣の 改善を行うことができる。 Billroth胃切除術後に著しい十二指腸液（胆汁）の逆流が起こり.胃食道粘膜に深刻なダメージを与えて症状を引き起こしたり.嘔吐や食道外症状が頻繁に起こり.制酸剤などの内科的治療がうまくいかないことがよくあるのです。 十二指腸液の逆流。 保存的治療で食道心膜を失った重大な逆流患者は.逆流を制御するためにRoux-en-Y手術を受けることもできる [43]。 5.まとめ GERは.いくつかの慢性呼吸器疾患の重要な内因性危険因子であり.ある程度普及していると考えられる。 GERと呼吸器疾患の関係や逆流防止手術療法の採用については.現在も議論が続いている。既存の手術療法研究の多くは.有望な結果を得ているものの.手術療法に関する臨床研究の選択基準が統一されていないこと.術後成績に差があること.無作為化二重盲検試験が実施できないことなどが.手術療法の臨床研究の臨床証拠としての信頼性を損ねており.加えて.手術に伴う合併症リスクが懸念されていることである 手術による合併症のリスクは.医師にとっては薄氷を踏むようなもので.根拠もない。 慢性呼吸器疾患に対する逆流防止治療は万能ではなく.患者のGERと呼吸器症状が悪化しているだけか.単に併存しているだけか.長期にわたる呼吸器病態や過敏症は不可逆的か.すべての患者に対して逆流防止対策を適用して逆流を完全に抑えることはできないか.まだ原因不明な点はないか.などを検討することが重要である。 調査の進展と外科的治療の快適性.安全性.有効性の向上に伴い.GERとの関連が明らかな臨床症状や調査を伴う難治性・障害性慢性呼吸器疾患に対する積極的な逆流防止治療が予期せぬ利益をもたらす可能性がある。 将来.肺切除や肺移植を必要とする末期肺疾患を発症することが予想される患者さんでは.GERとの関連を積極的に評価・早期発見し.必要に応じて積極的な逆流防止治療を行うことがより重要であると思われます。 GERと呼吸器疾患に関する研究が進み.その重要性が増すにつれ.この学際的な存在は.次第に学問の境界を越え.より多くの患者さんにとって身近な存在になっていくことでしょう。