健康な粘膜免疫系があれば.日常生活で空気中の微粒子を吸い込んでも.食事中のタンパク質を食べても.異常な反応を起こすことはありません。 粘膜免疫系は.粘膜上皮あるいは粘膜関連リンパ組織（MALT）からなる内部環境の安定性と免疫反応の大規模かつ複雑なシステムである。 もう一つの支えは.微生物叢（常在プロバイオティクス・フローラ）です。 既知の粘膜免疫構造のうち.臨床的に最も関連性が高いのは呼吸器粘膜と腸管粘膜の免疫機構である。 主な関連組織構造は.腸関連粘膜系（GAMS）または腸関連リンパ組織（GALT）.鼻咽頭関連リンパ組織（NALT.上鼻腔30.1%.副鼻腔2.9%.鼻中隔2.6%.口蓋14.1%.後胸骨10.4%.中胸骨26.4%.下胸骨13.5%）.喉頭関連リンパ組織（LAINGLED-ASSOLLAIDLYLYLY LYNOPEISTIC）.咽頭関連粘膜系（NALT, LAIRNGUARD-ACSELLED-ACCELIEDLYNPEIATIC ）である。 LALT）および気管支関連リンパ組織（BALT）。 その他.乳腺.唾液腺.涙腺.生殖器.内耳などです。 微生物叢のアンバランスを含む構造の乱れは.アレルギーやアレルギー関連症状の発現につながる。 本稿では.呼吸器および腸管に関連する粘膜免疫組織と小児の疾患との関連について簡単に説明する。 粘膜免疫系の基本構成要素と機能 粘膜免疫組織の分布は孤立しておらず.密接な関連性と機能的な関連性を持っている。 呼吸器においては.粘膜防御機構は.粘膜表面の繊毛による機械的なクリアランス.粘膜上皮細胞による抗原提示の開始と維持.炎症細胞の化学走性または活性化に関与している。 粘膜繊毛を持たない肺胞では.免疫反応は肺胞内マクロファージに依存する。 注目すべきは.気管支.血管周囲.肺内間質に広く分布する誘導性BALT（iBALT）と.ある病態における免疫介在性の組織障害との関係である。 特定の粘膜構造領域である喉頭粘膜は.下気道のIgG優位領域と消化管のIgA優位領域が交差する領域である。 下気道とは対照的に.この領域には通常分布する独特の細菌叢があり.CD1d-NKT細胞軸による粘膜免疫反応に重要な役割を担っている。 関連するメカニズムの臨床例として.喉頭咽頭逆流症（LPR）がある。 消化管では.顕著な組織構造はパイエルリンパ節（PP）であり.腸管上皮による抗原中和を防ぐために粘膜表面からの防御と免疫排除の第一線として働く。特に重要なのは膜様細胞（M細胞）で.抗原（エンテロウイルス.ポリオ脊髄炎など）が存在しない抗原選択性の過程を媒介する。 （BALTとGALTの組織の違いは.前者はM細胞を持たないが.抗原量が増加した病態では.BALTや肺胞が上皮分化をおこし M細胞。 生後間もない時期.特に生後1年目は.粘膜免疫を含む適応免疫が乳児期から成熟期へと移行する重要な時期であり.乳幼児のアレルギー疾患にとって脆弱な時期である。 呼吸器粘膜下リンパ球とGALT（BALT.NALT.GALT）が.別々に.あるいは一緒に.粘膜IgA反応の感知部位と効果部位を構成する基本的メカニズムの解明は.食物不耐症.炎症性腸疾患.気道の慢性炎症性またはアレルギー性疾患.リューマチなどの自己免疫疾患などの特定の疾患の理解に貢献するとともに.新しい治療概念の開発に影響すると思われます。 粘膜免疫系とアレルゲン性 健常者の呼吸器粘膜で抗原が捕捉された後.気道粘膜樹状細胞（AMDC）やその他の抗原提示細胞（APC）は.T細胞媒介免疫応答によって病原体および非病原体の処理を完了し.呼吸器粘膜は元の安定した状態（ホメオスタシス）に保たれる。 実験的アレルギー性気道疾患（EAAD）モデルマウスを用いた抗原捕捉アッセイにより.この安定性の破壊が呼吸器系のアレルギー反応の異常につながることが証明された。 喘息と同様に.基礎的な損傷はヘルパーTリンパ球亜集団（Th2）のシフトによって支配されているが.非病原性アレルゲンの処理はCD4+ T細胞によって媒介されて炎症反応を形成している。 アレルゲンに対する感受性は.環境要因と遺伝要因の2つの重要な条件によって支配されています。 消化管内の常在微生物とアレルギーには特別な関係がある。GALTでは.腸管内腔の細菌による抗原刺激によりTh2制御細胞優位が存在し.腸での炎症形成から防御する。 GALTは.TLR4依存性のシグナル伝達と非侵襲性常在菌叢による抗原刺激に応答して.複合リンパ球反応とTh1偏向性メモリーエフェクター細胞を形成し.食物抗原に対するアレルギー反応を抑制している。 この効果がなくなると.経口免疫寛容（オーラルトレランス）誘導が発達せず.Th2細胞を介した過剰反応が起こる可能性がある。 口腔免疫寛容は.粘膜免疫生理の基本的な特徴であり.無数の免疫学的メカニズムが関与している。 その健全性は.異質な症状を持ち.相互に関連した臨床疾患スペクトルを持つアレルギー疾患と密接に関係しています。 実際.腸管粘膜に関連する免疫反応は局所的なものにとどまらず.全身的な免疫反応を引き起こすことも稀である。 小児科医がよく耳にするのは.「ある食品を摂取したら.うちの子が急に喘息を悪化させた」という典型的な訴えです。 これは.胃腸症状と呼吸器症状が関連する典型的な例です。 また.食事や皮膚のアレルギー性疾患もある。 また.小児科でよく見られる臨床症状として.気道のウイルス感染に伴う慢性咳嗽や耳鼻咽喉科疾患（アレルギー性鼻炎.副鼻腔炎.アデノイド過形成など）があります。 この上下気道のいわゆるアレルギー性炎症は.全身（呼吸器）疾患の基本的理解に由来し.抗アレルギー治療のための免疫学の基本的なポイントである。 粘膜の局所的な免疫作用と全身的な免疫反応との本質的な関係は.呼吸器-消化器粘膜免疫系の関連性によって構成されており.もはや単なる憶測の域を出ない（図1）。 図1に見られるように.肺内在性樹状細胞（抗原提示細胞）はアレルゲン（吸入した花粉）を捕捉する。 アレルゲンは樹状細胞（DC）の成熟を刺激し.二次リンパ系器官におけるアレルゲン特異的T細胞の増殖を促進する。 これらのアレルゲン特異的T細胞は.アレルゲンを担持した抗原提示細胞とともに肺に入り.アレルゲン反応の病態生理の第一段階を形成する。 正常な環境下では.制御性T細胞（Treg）ネットワークが.過剰な気道アレルギー性T細胞反応の発生を防いでいる。 また.吸入した花粉は.副鼻腔や上気道の粘膜層が細かい環境粒子を保持する固有の構造を持っているため.消化管に飲み込まれることがあります。 健康な状態では.摂取したアレルゲンは消化管内の抗原提示細胞で処理され.消化管の抗炎症環境下でこの抗原提示細胞が制御性抗原提示細胞（DCr）に変換され.アレルゲン応答特異的Treg細胞の増殖が促進されます。 微生物叢は.酵母のコロニー形成の促進やアレルゲンに対するTreg応答の増強の阻害など.この抗炎症環境の維持・形成や正常なホメオスタシスの撹乱に重要な役割を担っています。 消化管では.宿主と微生物の作用によって生成されるシグナル分子成分の1つとして.オキシリピン（酸化脂質）が考えられる。 宿主の遺伝子が内在性の認識反応を変化させることで特定の反応を調節する一方で.抗生物質や食事が微生物叢のバランスを変化させ.乱れた反応をもたらすことがある。 粘膜免疫関連疾患の領域に関する臨床研究は.食物不耐性に伴う湿疹.慢性呼吸器疾患.IgA欠乏症に伴う疾患.慢性炎症性腸疾患などに焦点が当てられている。 したがって.口腔内の異常な免疫寛容を調節することも.今後の治療にとって好ましい方向性である。 動物実験では.実験ラットの腸内の抗原特異的S-IgA抗体レベルが食物アレルゲン性に影響を与えること.パイエル集塊リンパ節の抗原特異的CD3+細胞がIL-10とTGF-βを放出し.抗原特異的IgA細胞の分泌数を増加させることによりIgA産生を促進することが明らかにされている。 S-IgAが食物耐性のメカニズムに関与していることが示唆された。 腸内細菌叢-粘膜免疫の生理的調節における重要な因子 腸粘膜における免疫の生理的調節は.健康な微生物叢の確立に依存することはよく知られている。すなわち.微生物叢仮説である。異質な症状が強く現れるアレルギー疾患の複雑な性質については.深く理解する必要がありますが.無傷の粘膜バリアによって.宿主は環境中のアレルギー因子によるアレルギー障害を回避または軽減することができることが知られています。 したがって.健全な細菌叢を維持することが.標的治療の生理学的な基礎となる（図2）。 病的状態の細菌叢を変化させることで.すでに多くの病気が治療の恩恵を受けている。 これらのプロバイオティックフローラの抗アレルギー性は.株特異的.株製品特異的.宿主特異的であり.年齢相応の集団を正しく選択することで有益な結果を得ることができます。 例えば.乳酸菌やバチルス菌の乳剤は.乳児期のアトピー性湿疹や牛乳によるアレルギー反応には良いが.喘息発作には向かないということだ。 関連ポイント：まず.ホストの年齢。 低年齢児では.成人では起こらない微生物刺激に対する鼻粘膜の迅速な誘導反応が.TLR依存的なプロセスで起こりうる。 In vitroの実験では.細菌リポ多糖とアレルゲンで処理した鼻粘膜は.局所免疫反応によってリポ多糖がTh2からTh1へ転換し.抗炎症反応におけるIL-10の発現強度が増強することにより鼻粘膜のアレルギー炎症を阻害することがわかっている。 しかし.この現象は大人では起こりません。 プロバイオティクスの仮説として.喘息の治療は証明されておらず.GIに大きな問題を抱える喘息患者に有益である可能性がある。 第二に.アレルギー疾患に対するプロバイオティクスの治療標的は.まだ深く研究されていない。 これは.菌株の特異性と宿主のアレルギー疾患の種類に大きく依存する。 第三に.プロバイオティクスが抗原を輸送する可能性は.食品中のタンパク質の加水分解の程度と関係がある。 適度な加水分解を施したタンパク質は.腸管内の体液性免疫を刺激するだけでなく.抗原の分解が粘膜耐性形成に不可欠であることから.経口免疫寛容を誘導することができます。 最後に.系統特異性は.以前の介入研究で実証されています。 例えば.ロタウイルスの下痢症では.2種類のL. rhamnosusが全く異なる役割を担っています。 以上より.アレルギー疾患における粘膜免疫生物学の役割を強調する場合.菌株の役割と摂取したタンパク質の加水分解の役割を無視できないこと.また.乳幼児期のアレルギー疾患の発症には年齢的要因が重要であることが明らかとなった。 抗生物質-微生物叢-粘膜免疫-アレルギー疾患 この4つの関係の連鎖の中で.抗生物質とアレルギー疾患の関係は.かつて薬物アレルギーに還元され.そのため中間リンクの大規模かつ複雑な既知・未知の性質が無視された。 一般的な乳児湿疹.喘息.喘息様症状から明確な結論を導き出すことはできませんが.生後早期の抗生物質の使用頻度が.その後の小児アレルギー疾患・状態（湿疹.喘息.喘息様症状）のリスクと関連するだけでなく.抗生物質の種類と関連していることが.すでに示唆されている知見もあります。 のタイプになります。 生後1年から7歳までの13,116人の子どもを対象としたコホート研究では，非呼吸器感染症の子どもへの抗生物質の投与は，呼吸器感染症の集団よりも有意に高い喘息の発生率と関連し（OR 1.86, 95% CI 1.02-3.37 ），特に4コース以上（OR 1.46, 95% CI 1.14-1.88 ），地方の子どもでより顕著になったことが示された． 広域セファロスポリン系抗生物質の使用頻度と使用期間が高いのは.これらの感受性の高い子供たちにより多く見られました。 しかし.広域セファロスポリン系抗生物質の減量に伴い.アレルギー疾患のリスク指数が減少するかどうかはまだ不明である。 1997年から2003年に生まれた251,817例を含むカナダのコホートにおける新生児期から幼児期までの最近の解析では.生後1年間に抗生物質に曝露した集団における中耳炎.気管支炎.上気道感染症および下気道感染症間の周産期因子.環境因子および相対リスク因子が比較検討された。 生後1年間（2～9歳）の喘息有病率（ハザード比，HR）の解析結果も同様の示唆を与え（補正HR 1.12，95％ CI 1.08-1.16）， 抗生物質の使用期間が4コース以上では曝露リスクが強調され（補正HR 1.30，95％ CI 1.20-1.41）， 抗生物質の種類の比較では，特にマクロライド系の抗生物質の曝露リスクが顕著だった（補正HR： 1.30，95％ CI 1.20-1.41）…。 そのリスクは，抗生物質の種類を比較した場合に特に顕著であった（補正後HR：1.11，95％CI：1.06-1.17）。 腸管粘膜の構造的な損傷が修復され.機能が正常に戻るまでには12週間を要し.比較的長い道のりを歩むことになります。 乳幼児（初期）では.この時期にアレルギー性疾患の症状（湿疹.多汗症.カテキン様症状の遷延など）が出ることがあるだけでなく.抗生物質によって腸内細菌叢（腸内フローラ）が乱れ.粘膜免疫生理.特に口腔免疫寛容の効果に影響が出ることが知られています。 乳幼児期の初期に抗生物質を使用する頻度が高いと.その後アレルギー疾患が増加する傾向があることは容易に理解できる。口腔内免疫寛容の構造的破壊と機能的欠損の結果が.重要な要因であると考えられる。 結論 1942年.ニューヘブン（New Haven）の33歳の女性が溶連菌敗血症で重体になった・・・しかし.彼女はペニシリンに救われて99歳まで生きた。66年後.サンフランシスコ（San Francisco）で70歳の男性がバンコマイシン耐性糞便に感染した。 サンフランシスコの70歳の男性が.医師の最善の努力にもかかわらず.バンコマイシン耐性腸球菌によって死亡した。 広域抗生物質の普及により.人類は耐性菌の狂気という超難問に直面せざるを得なくなった。 感染症が相対的に減少する一方で.アレルギー性疾患の発症が相対的に増加しています。 アレルギー疾患の発症における粘膜免疫系の役割を強調し.徹底的に調査し.抗生物質の賢明な使用を含め.それに影響を与える有害因子を減らすことは.すべての臨床小児科医の責任である。