ネオアジュバント化学療法は.乳がんの包括的治療.特に局所進行乳がんの患者さんに対する一般的な治療法の一つとして.ますます使用されるようになっています。 現在.ネオアジュバント化学療法は腫瘍のステージを下げ.乳房温存の可能性を高めるというコンセンサスが得られています。 ネオアジュバント化学療法と術後補助化学療法では無病生存率と全生存率に有意差はありませんが.ネオアジュバント化学療法でpCRが得られた患者はDFSとOSが著しく長いと報告されています。 また.ネオアジュバント化学療法の利点として.新薬の感受性を生体内で試すことができるため.新薬開発のための研究や臨床試験を推進することができる点が挙げられます。 新しい臨床試験の発展により.いくつかの問題は解決されましたが.新たな問題も発生しましたので.以下に順次展開していきます。 I. ネオアジュバント化学療法のレジメンと期間 ネオアジュバント化学療法のレジメンとコース数については厳密な定義はない。 一般に.現在アジュバント化学療法に用いられているレジメンはすべて術前のネオアジュバント化学療法レジメンとして投与でき.コース数と期間はレジメン選択の違いで異なる。 Neo-tAnGo試験では.パクリタキセル.エピルビシン.シクロホスファミドにゲムシタビンを追加した場合の有効性と安全性を評価し.ゲムシタビンの追加によりpCRが増加しないことを示しました（pCR率は両群で17％でした）。 の患者さんに対して.TACレジメンによるネオアジュバント化学療法を2コース行った後.その結果に応じて異なる戦略をとっています。 CR/PRが達成された患者（効果があった患者）には.さらに4コースまたは6コースのTACが無作為に投与された。 結果がSD（無効）の場合.患者はTACレジメン4コースまたはNX（ビンクリスチン＋カペシタビン）4コースのいずれかに無作為に振り分けられた。 その結果.TACレジメンの6コースと8コースではpCRに差はなかったが.TAC×8レジメンの患者ではDFSが有意に延長する傾向が見られた（HR=0.76.p=0.061）。 同様に効果がなかった患者についても.TACを継続してもNXに切り替えてもpCRに差はなかったが.TACx 2-NX x 4ではTACx 6に比べて患者のDFSが有意に延長し（HR=0.6.p=0.001）.OSには有意差はなかった。 有効性を考慮した治療戦略（TACx 8 または TACx 2-NX x 4）を行った患者は.TACx 6 を行った患者に比べ DFS（HR=0.71, p<0.001）と OS（HR=0.79, p=0.048） が長いことがわかった。 したがって.この臨床試験は.ネオアジュバント化学療法の反応に化学療法レジメンを適応させることで.患者さんのDFSとOSを改善し.「in vivoドラッグテスト」の観点からネオアジュバント化学療法の利点を真に生かすことができることを示唆しています。 同様に.本研究では.ネオアジュバント化学療法の効果を乳がんの表現型別にさらに分析し.DFSの効果はLuminal A（p=0.003） とLuminal B（HER2 negative, p=0.006; HER2 positive, p0.04）のサブタイプに集中していることを確認しました。 一方.HER2陽性（p=1.0）.トリプルネガティブ（p=0.5）のサブタイプの患者さんでは.有効性に応じてレジメンを調整しても.DFSの追加効果は認められませんでした。 一方.これら2つのサブタイプ.およびLuminalB（HER2陰性）タイプでは.pCRを達成した患者さんでDFSが延長されました。 したがって.これは私たちに考える材料を与えてくれます。PCRの意義は.レジメンの感度と生存率を改善するかどうかを予測するという点で.サブタイプによって異なる可能性があり.一般化することはできないのです。 II.トリプルネガティブ乳がん 免疫組織化学的にER.PR.HER2が陰性である患者さんをトリプルネガティブ乳がんと呼び.基底細胞様乳がんとの重複が大きい。 現在の臨床データでは.トリプルネガティブ乳がんはより侵攻性が高く.若年者に多く.予後不良であり.BRCA1遺伝子に変異がある可能性も高くなるとされている。 現在.治療標的がないため.化学療法と手術が治療の中心となっています。 ネオアジュバント化学療法において.Liedtkeらはトリプルネガティブ患者のpCR率が非トリプルネガティブ患者より高く.PCRを行った患者では全生存率が有意に改善することを見いだした。 そのため.トリプルネガティブ乳がんに対するネオアジュバント化学療法の研究では.pCRが求められるようになりました。 トリプルネガティブ乳癌は，BRCA1遺伝子の変異が多い傾向があり，DNA修復経路に欠陥があるため，白金製剤やPRPA阻害剤などの二重鎖結合を阻害する薬剤に感受性が高い可能性がある。 Silverらは，ステージIIあるいはIIIのTNBC28例を対象に，単剤Cisplatinを4コース使用したネオアジュバント化学療法レジメンで検討し，その結果，TNBCでは1:2.5であったが，TNBCでは1:3であった。 28名のステージII? また.最近.ドイツ乳房研究グループが報告した第II相ネオアジュバント試験（GeparSxito試験）では.ネオアジュバント化学療法にカルボプラチンを追加した場合.追加しない場合に比べて有意に高いpCR率が示されました（58.7%対37.9%.p<0.05）。 このエビデンスは.白金製剤を含む化学療法レジメンがtnbc患者の治療における標準治療となりうるかどうかという新たな問題を提起しています。 < span=""> TNBCで高い寛解率を示す進行乳癌の標的抗血管新生療法については.ネオアジュバント試験で適宜検討されており.化学療法にベバシズマブを追加したEC-TとGeparQuito試験でpCR率が27.9%から39.3%と有意差がありました。 CALGC40603試験でも同様に.TNBCにベバシズマブを追加することで.乳房病変のpCR率が上昇することが確認されています。 しかし.最終的にPCRの改善が生存率の改善につながるかどうかは.アジュバント臨床試験でさらに検証されなければならない。 HER2陽性乳がんに対するネオアジュバント化学療法にトラスツズマブを追加することの有効性を検討したいくつかの無作為化試験（第II相および第III相）があり.トラスツズマブを追加しない場合（19％～27％）と比較して.ネオアジュバント化学療法にトラスツズマブを追加することによりpCRが著しく改善（26％～65％）という結論が一貫して得られています。 しかし.pCRが改善されたとはいえ.かなりの割合の患者さんがPCRを達成できず.pCRを達成した患者さんの中にも.再発や転移のリスクが残されています。 そのため.HER2過剰発現乳がん患者ではトラスツズマブ耐性が大きな問題となっており.デュアルパス経路遮断は耐性を克服するための一つの戦略であると考えられます。 最近の5つの無作為化臨床試験では.抗HER2薬の併用療法が比較されており.NeoALLTO試験では.パクリタキセルと二重標的阻害薬の併用療法群（46.8%.トラスツズマブとラパチニブ）の方がパクリタキセルとトラスツズマブ併用群（27.6%.p=0.0007）に比べ乳房および腋窩のpCR率が高いことが示されています。 また.サンプル数が少ない他の2つの試験でも.二重標的阻害薬（トラスツズマブ単独よりラパチニブとの併用.74％対47％）でpCR率が高いことが報告されています。 別の試験であるNSABPB41試験では.AC-Pとトラスツズマブ（pCR52.5％）またはラパチニブ（PCR53.2％）の併用.トラスツズマブ＋ラパチニブ群（（PCR62.0％）で.同様のPCR改善傾向を示した（p=0.095）。 新しい標的薬剤であるパツキシマブも.ネオアジュバント化学療法で少しずつ試されています。 Neosphere（-無作為化第II相臨床試験）では.化学療法とデュアル標的阻害剤（トラスツズマブとパツキシマブ）併用療法とトラスツズマブ併用療法を比較し.化学療法の方が その結果.デュアルターゲット阻害剤を併用した化学療法は.シングルターゲットのトラスツズマブを併用した化学療法と比較して.pCR率が有意に上昇した（39.3%対21.5%.P=0.0063）。 この試験のもう一つの発見は.HER2標的二重治療単独で治療した患者のpCR率がわずか11.2％であったことである。 これらの臨床試験から.ネオアジュバント研究における化学療法とデュアルターゲット療法の併用効果は現実的であり.このレジメンは実現可能であると考えられる。 第四に.pCRの改善が最終的に生存率の改善につながるかどうかです。ネオアジュバント化学療法では.pCRを追求するのが目的ですから.PCRの改善が最終的に疾患の生存率の改善につながるかどうかです。 Von Minckwitz氏は.アントラサイクリンとパクリタキセルを含むネオアジュバント化学療法を受けた6300人の患者のpCRと転帰の違いを分析した結果をまとめた。 その結果.乳房と腋窩の両方に浸潤癌と乳管内癌の残基がないことと定義したPCRがより適切な定義であり.予後の鑑別を可能にすることが示されました。 同時に.本研究では.luminalA（ER/PR陽性かつHER2陰性）の集団が最も到達度が低く.このサブグループではPCRが予後と相関しないことを示した。pCRは.luminalB/HER2陽性およびluminalA患者の生存の代用として使用されなかった。 ASCO2014で報告されたALLTO臨床試験の結果では.アジュバント療法においてトラスツズマブとラパチニブの併用はトラスツズマブ単独より優れていなかったが（4年DFS 88％.86％.p=0.048）.NeoALLTO試験で確認した併用によるpCR率の向上は最終的には示されなかった。 このため.より長い経過観察が必要かもしれません。 同様に.進行期およびネオアジュバント化学療法においても.ベバシズマブの追加により.アジュバント療法における生存率向上効果を示すことなく.有効性が改善されました。 理論的には.ネオアジュバント化学療法や後期レスキュー療法は巨視的病変を対象とし.アジュバント化学療法は微小転移を対象としますが.薬物の作用機序.微小環境.免疫状態などが同一であるとは限りません。 したがって.腫瘍の生物学的挙動を理解することは.腫瘍治療の複雑なプロセスにおいて.より価値のある方向性を探ることができるかもしれません。 腫瘍の微小環境とその結果としての生物学的挙動は.異なる治療法.異なる時期.さらには異なる部位で異なる可能性がある。このため.さらにターゲットを絞った分析と研究を行い.感受性の本質的パターンと異なる生物学的マーカーを特定し.最終的には真に個人に合ったネオアジュバント療法のアイデアを提供することが必要である。