原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫は.その複雑性と限られた治療選択肢のために.神経腫瘍学において最も議論の多いテーマの1つです。 2013年にさかのぼりますが.欧州神経腫瘍学会は.多職種連携により免疫不全型原発性CNSリンパ腫の治療について.エビデンスに基づくガイドラインを作成しました。 このたび.このガイドラインが最新のエビデンスに基づく医学的根拠に基づいて更新され.Lancetオンコロジー誌に掲載されました。
中枢神経系原発リンパ腫は.主に脳.脊髄.眼球.髄膜.脳神経を侵し.まれに全身に及ぶ非常に侵攻性の高い疾患である。 中枢神経系原発リンパ腫のほとんど（90％以上）は.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と同じ組織型です。
統計的には.原発性CNSリンパ腫はリンパ腫全体の約1％.節外性リンパ腫の4％～6％.CNS腫瘍の3％を占めています。 疫学的データによると.1980年代から1990年代にかけて着実に増加した後.先進国では特に若いAIDS患者の間でその発生率が減少していることが示されています。 一方.免疫不全型原発性CNSリンパ腫の大半を占める高齢の患者さんでは.その発生率が上昇し続けています。
中枢神経系原発リンパ腫の予後は依然として不良ですが.新しい治療法の登場により.この20年でかなり改善されました。 中枢神経系原発リンパ腫は.化学療法にも放射線療法にも感受性があるが.寛解の期間は通常短く.血液脳関門により多くの化学療法剤が中枢に到達しないためである。 さらに.高齢の患者さんでは.治療に関連した神経毒性の副作用が強く出るリスクが高く.治療が非常に困難な状況にあります。
この疾患の治療に関する現在の推奨やコンセンサスは.ほとんどがエビデンスに基づくものであり.原発性CNSリンパ腫の治療において有効性を示した臨床試験は.第3相臨床試験と第2相臨床試験の2つのみであり.終了しています。 本ガイドラインの目的は.主に免疫不全者集団に焦点を当て.臨床医にエビデンスに基づく勧告と専門家のコンセンサスオピニオンを提供することである。
診断名
造影剤注入前後の流体減衰反転回復法とT1強調シリーズを用いた頭蓋MRI神経画像診断が診断と経過観察の方法である。 鑑別診断には.拡散性.動的感度コントラスト.プロトンエネルギー分光法MRI.フルオロデオキシグルコース-PETが使用できるが.十分な特異性はない。
治療に先立ち.中枢神経系原発リンパ腫の病理組織学的確認が必須であり.その生検は定位穿刺またはナビゲーションガイド穿刺で行われるべきである。 臨床的には.生検前のステロイドの使用は一般に推奨されない。 ステロイドは腫瘤を急速に縮小させ.症状を改善させますが.ステロイドは病理学的特徴を不明瞭にし.診断を危うくすることがあります。 生検前にステロイドを使用していた患者.生検時に寛解している患者.生検により非特異的な炎症が示唆された患者については.連続したMRIモニタリングにより腫瘤の成長が示唆された場合.生検の再実施が推奨されます。
中枢神経系原発リンパ腫の診断はWHO2008分類に基づき.すべてのB細胞マーカー（CD19.CD20.PAX5）.BCL6.MUM1/IRF4.CD10などの主要マーカーを含む免疫組織化学的所見に基づいて行う必要があります。 ステロイドで治療歴のある患者などの難治例では.免疫グロブリン遺伝子ファミリーPCR解析が有用となることがあります。
中枢神経系原発リンパ腫が疑われる場合.眼症状のない患者を含め.すべての患者が少なくとも1回のHIV検査.腰椎穿刺（禁忌でない場合）.眼科検査（眼底細隙灯検査）を受ける必要があります。
脳脊髄液や硝子体液にリンパ球が認められる場合.臨床検査や画像検査で原発性CNSリンパ腫の可能性が高く.診断確定にさらなる定位脳生検を必要としない場合もあります。 一般に.細胞診では原発性CNSリンパ腫の診断が困難な場合があり.その際には病理医の診察を受けることで診断の補助となります。 それでも疑わしい場合は.脳生検を実施する必要があります。 脳脊髄液や硝子体液から採取した細胞を直ちにイムノフェノタイピングすることで.診断の感度を上げることができる。
脳脊髄液中の免疫グロブリン遺伝子再配列のPCR解析では.非定型細胞や疑わしい細胞の存在.B細胞の単クローン性の配列では偽陽性になることがある。 したがって.リンパ球のクローン性証拠は.CNSリンパ腫が臨床的に強く疑われる患者を除いて.原発性CNSリンパ腫を診断するのに十分ではありません。
B細胞モノクローンの検体に非定型細胞や疑わしい細胞があり.脳脊髄液や硝子体液のPCR分析で免疫グロブリン遺伝子再配列が示唆された場合.偽陽性となる可能性があります。 したがって.リンパ球クローンを否定することは.臨床的に高度な適応がない限り.原発性CNSリンパ腫を診断するのに十分ではない。
ステージング
体系的なステージングでは.以下の要素を考慮します。
身体検査.骨髄生検.精巣の超音波検査.胸部・腹部・骨盤のCT検査。
さらに.全身fluorodeoxyglucose-PETは.全身CTスキャンや精巣超音波スキャンよりも優れている可能性があります。
予後について
年齢と体調は.治療に対する独立した予後因子である。 治療前に.利用可能な予後予測スコアに基づき.個々のリスクを評価する必要がある。 高齢者とは.60歳～65歳くらいまでの患者さんを指します。
治療成績と経過観察
国際原発性中枢神経系リンパ腫共同グループの基準（2005年）によると.治療の効果は.MRI.眼科検査.脳脊髄液検査.使用したステロイドの量に基づいて評価されるべきであるとされています。
フルオロデオキシグルコース-PETが原発性CNSリンパ腫の治療効果の評価に使用できるという証拠はなく.現在このツールは主に他のタイプのリンパ腫の治療効果を評価するために使用されています。
臨床試験に参加している中枢神経系原発リンパ腫患者には.フォローアップ時に正式な前向き神経心理学的検査を行うことが推奨される。
治療法
1.手術
頭蓋内圧を速やかに低下させるため.頭蓋内に大きな腫瘤があり.脳ヘルニアの急性症状がある患者さんには手術が適応されます。
原発性 CNS リンパ腫が疑われる単発で切除可能な病変を有する患者において.手術を推奨するか.組織生検を必要とするかについて.グループ内のコンセンサスは得られていない。
2.化学療法
従来の CHOP レジメンおよびその他の CHOP 類似レジメンは.原発性 CNS リンパ腫の治療には推奨されません。
メトトレキサートは血液脳関門を通過するため.化学療法レジメンには脳脊髄液細胞毒性レベルの高用量（3g/m2以上）を含める必要があります。 メトトレキサートは2～3時間かけて点滴静注し.化学療法は4～6回以上.2～3週間以内の間隔で投与すること。
高用量メトトレキサートと他の化学療法剤の併用は.高用量メトトレキサート単剤療法と比較して寛解率を向上させる可能性があります。
高用量メトトレキサートは.高用量シタラビンのような血液脳関門を通過できる化学療法剤と併用する必要があります。
高用量メトトレキサートは.体調および腎機能が良好な高齢者にも使用できる。
リツキシマブと他の化学療法レジメンとの併用は.現在.実験的治療として臨床試験で使用されているに過ぎません。
3.放射線治療
全脳放射線療法（WBRT）.高用量メトトレキサートおよび併用療法は.患者に対してより大きな神経毒性を持つ
高用量メトトレキサート化学療法後のWBRTの併用はまだ議論の余地がある。WBRTの最適投与量はまだ決定されておらず.初期治療に対する反応に基づいて選択する必要がある。
初回化学療法後に病勢進行または残存病変がある患者には.40C45Gy（1分割1.8-2.0Gy）の照射が推奨される。
導入療法後に完全寛解を達成した60歳未満の患者には.WBRT（40C45Gy.1分割あたり1.8C2.0Gy）を継続するかどうかを患者と相談する必要がある。 治療オプションとしての低線量WBRT強化療法（23?4C30?0Gy.1セグメントあたり1.8C2.0Gy）は.現在臨床試験で評価されているのみである。
60歳を超える患者では.特に高用量のメトトレキサート治療後に.遅発性WBRT神経毒性のリスクが非常に高くなる。 このような場合は.WBRTを遅らせるか.まったく行わないようにします。
4.大量化学療法と自家造血幹細胞移植併用療法（HDC-ASCT）。
HDC-ASCTは.再発難治性CNSリンパ腫の治療に有効です。
60-65歳未満の患者さんの治療にはHDC-ASCTのみ。
移植前治療レジメン.チオチピン大量投与による化学療法はBEAMより優れている。
原発性 CNS リンパ腫の第一選択地固め療法としての HDC-ASCT は.現在.臨床試験に限られており.臨床経験の豊富な研究施設でのみ実施されています。
5.サルベージ療法
再発難治性の原発性 CNS リンパ腫患者を第 1 相及び第 2 相臨床試験に参加させるべきである。
どのような救済療法が最も適切かは.患者の年齢.身体状況.併存疾患.再発部位.以前の治療レジメンと寛解期間に基づいて決定する必要があります。 選択した化学療法剤に対する有害反応も慎重に評価する必要があります。
サルベージWBRTは導入療法の前に適用されることがあり.以前に放射線療法を受けていない患者にも使用されることがある。
HDC-ASCT は.化学療法に感受性のある 60～65 歳未満の再発原発性 CNS リンパ腫患者に対する選択肢となり得る。
WBRT または HDC-ASCT の前のサルベージ療法は.導入療法として.または WBRT または HDC-ASCT に適さない患者の治療にのみ使用することができる。
高用量のメトトレキサートによる治療が有効であった再発原発性CNSリンパ腫患者において.メトトレキサートによる治療を再検討することができる。
孤立性 CNS 外節性リンパ腫の場合.HDC-ASCT を併用する.または併用しないアントラサイクリン系化学療法レジメンで 治療する必要があります。
6.原発性眼内リンパ腫
原発性眼内リンパ腫は.メトトレキサートベースの高用量化学療法レジメン（WBRT併用または併用なし）または局所治療（眼球内化学療法または眼球局所放射線療法）により治療することができます。
局所療法は.全身化学療法が禁忌の高齢者や眼内再発の患者さんに有効な治療法です
眼内リンパ腫とCNSリンパ腫を同時に発症した場合の治療法は.CNS原発リンパ腫の場合と同じです。
WBRT併用療法が推奨される場合.両目とも放射線治療を行うべきである。
再発難治性眼内リンパ腫の治療法は.患者の特徴やこれまでの治療法に基づいて選択する必要があります。 メトトレキサート硝子体内注射.局所放射線治療.WBRT.全身化学療法.HDC-ASCTなどである。