プロラクチン（PRL）腺腫は.成人の機能性下垂体腺腫の約40％～45％を占め.20～50歳の女性に多く.男女比は約1：10と最も一般的な機能性下垂体腺腫である。下垂体プロラクチン腺腫の標準的な診断と治療は.下垂体機能を正常に回復・維持し.腫瘍の再発を予防する上で大きな意義があります。
I. 臨床症状
下垂体プロラクチン腺腫の主な臨床症状は性腺機能低下症とその二次症状で.発症年齢.性別.プロラクチン増加の期間と程度によって異なる場合があります；また.下垂体占拠から生じる局所圧迫症状がある場合もあります；混合型下垂体腺腫または多発性内分泌腺腫症の患者にもホルモン値の上昇に応じた他の臨床症状がみられることがあります。
1. 高プロラクチン血症の臨床症状
（1）.性腺機能低下症。思春期前の発症者では.原発性性腺機能低下症.すなわち女子では原発性無月経.男子では思春期発達なし.精巣容積小を示すことがある。生殖年齢にある女性では.ほとんどが月経周期の変化を伴い.程度の差はありますが.月経の乏しさや無月経もあり.通常は排卵に影響を与え不妊の原因となります。血清エストロゲン濃度の低下は.乳房の萎縮.陰毛の消失.外陰部の萎縮.膣分泌物の減少.骨粗鬆症の原因となります。男性患者のアンドロゲンレベルの低下は.性欲減退.インポテンス.射精および精子数の減少.不妊症.骨粗鬆症の原因となります。男性患者は症状が鈍く.特異度が低いため.見落とされることが多く.受診が遅れてしまうことがあります。
（2）授乳。高プロラクチン血症の女性患者の30％～80％に自発的または誘発的な授乳が起こり.エストロゲン濃度の低下により性腺機能低下症を発症した後は授乳の発生率が減少する。男性患者では乳腺の発達が軽度であり.授乳が起こる場合も少数ながらあります。
（3）.体重増加：具体的な病因は不明ですが.ナトリウムや水の貯留.脂肪分化異常.性腺機能低下症.視床下部機能異常が関係している可能性があります。
2.腫瘍の局所圧迫症状
下垂体性プロラクチン巨細胞腫に多くみられる。最も一般的な局所圧迫症状は.頭痛と視野欠損（最も一般的なのは両側性の側頭半盲）である。腫瘍が両側に成長すると.海綿静脈洞を取り囲み.第3.4.6対の脳神経および第5対の脳神経の眼球枝の機能に影響を与え.眼瞼下垂.光に対する瞳孔反射消失.複視.眼球運動障害および顔面痛を起こすことがあります。また.腫瘍が翼状片や中隔洞の骨を破壊すると.脳脊髄液の漏出が起こることもあります。また.巨大腺腫は.甲状腺機能低下症や副腎皮質機能低下症など.他の下垂体前葉機能障害を引き起こすこともあります。
3.多ホルモン混合腺腫または多内分泌腺腫症症状
成長ホルモン.甲状腺刺激ホルモン.副腎皮質刺激ホルモン分泌を兼ね備えたプロラクチン混合腺腫は.先端巨大症.甲状腺機能亢進症.クッシング症候群など他の下垂体前葉ホルモンの過剰分泌を伴うことがあります。さらに.下垂体腫瘍は多発性内分泌腺腫症（MEN）.特にMEN-Iの症状として現れることもあります。したがって.膵神経内分泌腫瘍や副甲状腺機能亢進症など.他の内分泌腺異常の存在に注意が必要です。
4.下垂体性脳梗塞
下垂体卒中は下垂体プロラクチン腺腫で起こることがあり.通常は大きな腺腫で起こります。急性下垂体卒中は.激しい頭痛を特徴とし.しばしば吐き気や嘔吐を伴い.重症例では急性視神経障害.眼瞼下垂などの脳神経症状.あるいは昏睡状態になることもあります。しかし.無症状の下垂体性脳卒中も多く存在します。
II. 診断
プロラクチン腺腫の診断は.典型的な臨床症状と高プロラクチン血症の臨床検査.鞍部の画像診断を組み合わせることによって行うことができます。
1.高プロラクチン血症。下垂体プロラクチン腺腫が疑われる患者の場合.プロラクチン測定のための静脈血採取の条件は.通常の朝食（炭水化物の種類.タンパク質や脂肪分の多い食品は避ける）を食べ.0.5時間の安静後.10時30分から11時に静脈穿刺で採血を行う。血清プロラクチン＞100-200μg/Lで.他の高プロラクチン血症の特異的原因が除外された場合.プロラクチン腺腫の診断が支持された。血清プロラクチン＜100μg/Lの場合は.具体的な状況に応じて慎重に診断する必要がある。
2.鞍部の画像診断。鞍部のMRI強調画像は下垂体腺腫の発見に.動的強調画像は下垂体微小腺腫の発見に有用である。
鑑別診断
1.病的な高プロラクチン血症。視床下部-下垂体疾患に多くみられ.下垂体プロラクチン腺腫が最も多くみられます。その他.視床下部-下垂体腫瘍.浸潤性疾患や炎症性疾患.結節性疾患.サルコイドーシス.また外傷や放射線障害などでは.視床下部のドパミン産生障害や下垂体門脈血流の閉塞により.ドパミンが下垂体に到達しないなどのPIFによるものである。PRL放出因子（PRF）の増加による高PRL血症は.原発性甲状腺機能低下症およびストレス性の刺激で認められる。慢性腎不全患者では.プロラクチンの糸球体濾過クリアランスが低下しているため.高プロラクチン血症になる。肝硬変患者では.肝臓でのエストロゲンとプロラクチンの不活性化が損なわれるため.血中プロラクチンが高値となる。
2.生理的高プロラクチン血症。主に妊娠中や乳首の炎症.ストレスなどで起こります。妊娠中はプロラクチンの値が徐々に上昇し.出産時にピークに達する傾向がありますが.上昇の大きさには個人差があり.その原因は妊娠中のエストロゲンの高値が関係していると言われています。
3.薬理学的高プロラクチン血症：ドーパミン受容体拮抗薬.エストロゲンを含む経口避妊薬.特定の降圧薬.アヘン剤.H2ブロッカーなど.多くの一般的薬剤がプロラクチン値の上昇を引き起こす可能性があります。中でもドーパミン受容体拮抗薬は.抗うつ薬や抗精神病薬と同様に.精神安定作用.鎮静作用.制吐作用を持ついくつかの薬物です。プロラクチン値は.ガストロプロマジンの長期投与で15倍以上に上昇することがあります。
下垂体プロラクチン腺腫の薬物治療について
1. 薬物治療の適応 下垂体プロラクチン腺腫の大きさによって.治療の目的は異なります。プロラクチン微小腺腫の患者さんでは.PRL値のコントロールと性腺機能・性機能の温存が治療の目的であり.大型・巨大プロラクチン腺腫の患者さんでは.PRL値のコントロールと下垂体機能温存に加え.腫瘍量のコントロールと縮小.臨床症状の改善と再発防止が必要であり.そのための治療が必要です。
薬物療法の適応としては.不妊症.腫瘍による神経症状（特に視覚障害）.授乳障害.慢性性腺機能低下症.思春期発達の変化.性腺機能低下症による女性の骨粗鬆症の予防などが挙げられます。軽度の高プロラクチン血症.規則的な月経.妊娠を希望する女性は治療が必要です。
2.薬剤の選択。PRL腺腫の患者さんに望ましい治療法であるドパミンアゴニスト（DA）は.現在ブロモクリプチン（BRC）とカベルゴリン（CAB）が中心で.その他にパーゴリドとキナゴリドがあります。これらの薬剤は.大多数の患者さんにおいてPRL値を正常化し.腫瘍サイズを有意に縮小させるものであり.あらゆるサイズの腫瘍に適応があります。ペルゴリドとキナゴリドはあまり一般的に使用されていないため.このコンセンサスでは推奨されていない。
（1）.ブロモクリプチン。用法・用量 ブロモクリプチン（2.5mg/錠）治療の初期用量は0.625～1.25mg/日とし.夜間.就寝前の間食とともに経口投与することが望ましいとされている。上部消化管不快感や立位低血圧を軽減するため.ゆっくりとした投与スケジュールとおやつを伴う就寝前投与が行われます。7.5mg/dが有効な治療量であり.腫瘍量やPRLのコントロールが不十分な場合は15mg/dまで漸増することが可能であるが.投与を継続しても治療効果はそれ以上上がらない。したがって.15mg以上の高用量は推奨されず.むしろカベルゴリン療法に変更する。ブロモクリプチンは安全性と有効性が証明されており.比較的安価で中国のほとんどの診療科で入手可能であるため.中国ではプロラクチン腺腫の治療に推奨される選択薬である。
(2).カルボグルチニン。初期治療量は0.5mg/錠で.PRLが正常になるまで0.25-0.5mg/月で増量し.3mg/週を超えることはほとんどない。ブロモクリプチンと比較して.カルボグルチニンは服用に便利で患者さんの忍容性も優れている。
（3）.副作用：ブロモクリプチンの副作用は.頭痛.めまい.吐き気.嘔吐.消化性潰瘍などの消化器症状.鼻詰まり.便秘.姿勢低下.重度の患者はショックを示すこともある.疲労.不安.うつ病.アルコール不耐性.薬剤性下垂体腫瘍脳卒中などがある。カベルゴリンの副作用は.ブロモクリプチン.ブロモクリプチン光よりも消化管の副作用は.他の精神障害.潜在的な心臓弁膜症が含まれています。
プロラクチン微小腺腫の治療。PRL微小腺腫の臨床治療の主な目的は性腺機能と生殖機能を維持することであり.薬物療法はこの目的を有意かつ効果的に達成できる.つまり.薬物はPRLレベルを効果的に制御でき.長期的に有効なDA治療の後.微小腺腫はしばしば縮小し.時には消失する。微小腺腫のうち巨大腺腫に進展するのは5～10％程度なので.腫瘍サイズのコントロールは薬物療法の第一の目的ではなく.子供を望まない女性にはDAを用いない治療も可能である。月経を停止した女性はエストロゲン療法を受けることができるが.腫瘍サイズの変化を観察するために動的増強MRIを見直すなどして.PRL値を定期的に評価する必要がある。
4.巨大プロラクチノーマと巨大腺腫の治療：巨大プロラクチノーマや巨大腺腫の患者を治療するには.PRL値の制御と下垂体機能の温存に加えて.臨床症状の改善のために腫瘍サイズを縮小する必要があります。DAは.緊急外科的減圧術を必要とする急性腫瘍発作による劇的な視力低下を除いて.プロラクチノーマまたは巨大腺腫の患者の大多数に対して引き続き選択される治療である。DA治療は通常.外科的な視覚横断的減圧術と同等の結果で視覚機能を回復させるのに有効である。したがって.視野欠損を伴う巨大腺腫の患者は.もはや脳神経外科的な緊急事態とは見なされない。しかし.一部の薬剤耐性症例では.薬剤治療後数ヶ月間.腫瘍サイズが有意に減少しない。腫瘍の持続的な縮小.あるいは消失には数ヶ月.あるいは数年かかる。薬物治療後の定期的なMRI検査が必要で.治療開始後3ヶ月に1回.その後は6ヶ月に1回.その後はより長い間隔で検査する必要があります。
治療の目的は.PRL値をできるだけ正常に保つことであり.腫瘍を小さくするため.あるいは腫瘍の消失に寄与するためには.PRL値をできるだけ低い値まで下げることが最善とされています。PRL値が正常値まで低下しても.さらに腫瘍を縮小させるために十分なDAをとる必要があります。PRL値が少なくとも2年間正常値を維持し.腫瘍の大きさが50％以上縮小したら.DA漸減を検討すべきです。この段階では.低用量で安定したPRL値と腫瘍の大きさを維持することができるからです。しかし.治療を中止すると.腫瘍の拡大や高プロラクチン血症の再発を招く可能性があります。このため.大きな腺腫や巨大な腺腫のある患者さんでは.減量や中止後も注意深く経過を観察する必要があります。
V. 下垂体プロラクチン腺腫の外科的治療
下垂体プロラクチン腺腫に対する外科的治療の選択は.腫瘍の大きさ.血中プロラクチン値.全身状態.投薬に対する反応.患者の希望および妊孕性の要件などの組み合わせに基づいて行うべきである。微小腺腫は下垂体プロラクチン腺腫の大部分を占め.大部分は成長しないため.外科的介入は通常.第一選択とはならない。
外科的治療の目的は以下のとおりです。
(1).内分泌異常の早期緩和と血中プロラクチンの正常範囲への減少。
(2)正常な下垂体機能を温存する。
(3).腫瘍の再発を最小限に抑える。
(4).脳脊髄液漏出症の修復。
手術の大半は経鼻翼状片洞アプローチで行うことができ.開頭手術を必要とする薬剤抵抗性浸潤性巨大下垂体腺腫はごくわずかです。近年.ニューロナビゲーションや内視鏡などの器具・機器の発達や低侵襲手術技術の向上により.経験豊富な手術チームが経蝶形骨洞アプローチをより正確に.より安全に.より少ないダメージで.より少ない合併症で行うことができるようになりました。そのため.経蝶形骨洞アプローチは.下垂体プロラクチン腺腫の患者さんにとって.薬物治療に加えてもう一つの選択肢となります。
手術の適応は。
(1).下垂体微小腺腫で.3～6ヶ月の薬物治療で効果がない.または効果が乏しい場合。
(2)薬物治療による大きな反応に耐えられない患者さん。
(3)巨大下垂体腺腫で視覚経路の圧迫が明らかで.薬物治療では血中プロラクチンの制御や腫瘍量の減少ができない。または.3～12ヶ月の薬物治療後.血中プロラクチン値は正常値まで低下するが.腫瘍体積は変化しない場合.下垂体非機能性腺腫の可能性を検討する必要がある。
(4).脳脊髄液鼻漏を伴う浸潤性下垂体腺腫.または薬物治療後に脳脊髄液鼻漏を伴う浸潤性下垂体腺腫。
(5).腫瘍があっても生存できる精神力が不十分な方.長期服薬を拒否される方。
(6).薬物治療やその他の理由で下垂体腫瘍の脳卒中を起こし.激しい頭痛や急性の視力低下を示す方。
(7).嚢胞性変化を伴う下垂体巨大腺腫.薬物療法は通常.腫瘍の大きさを減らすことはできません。
(8).経験豊富な術者は.外科的全摘出への期待が高く.患者の手術への意思を十分に考慮していると考えています。
手術の絶対禁忌はほとんどなく.相対禁忌の大部分は全身状態の不良や臓器機能障害に伴うものである。このような患者には.外科的治療に先立ち.全身状態を改善するための治療を行うべきである。
手術成績は.外科医の経験.腫瘍の大きさ.浸潤の程度.疾患の持続期間と関連している。微小腺腫に対する手術成績は.より大きな腺腫に対する手術成績よりも良好である。ほとんどの大規模下垂体治療センターでは.微小腺腫患者の60～90％が術後プロラクチン値を正常にしているが.巨大腺腫患者の正常値はより低い割合の約50％であり.侵攻性の大型下垂体腫瘍の術後生化学的寛解の割合はほぼゼロである。術前の血中プロラクチン値は術後寛解率と負の相関があり.術前の血中プロラクチン＜200＞200μg/Lの患者における手術予後を決定するための参考指標として使用できる。7 ドパミンアゴニストは腫瘍の部分線維化を引き起こすが.これが手術の困難さとリスクを高めるかどうか。議論のあるところである。最近.術前薬物療法が腫瘍全摘出率を向上させることを示唆する著者もいる。術後プロラクチン値が正常な患者では.長期的には0％〜40％で再発が認められる。再発の判定に影響を与える要因は.術後寛解の基準.経過観察期間.下垂体微小腺腫の割合である。術後5年での再発率は約20％である。術後1日目の血中PRL値は.より正確に予後を反映することができ.手術効果の評価指標の一つとして利用することができます。術直後のプロラクチン値が10μg/L以下になった方は.術後5年経過しても再発を認めないと考える術者もいます。下垂体巨大腺腫の再発率は.微小腺腫の再発率より有意に高い。術後の軽度のプロラクチン上昇は.下垂体茎の逸脱または下垂体茎の外科的損傷による下垂体茎の影響と関連することもあり.必ずしも残存腫瘍または再発を示すわけではない。
経蝶形骨手術の内分泌合併症には.下垂体前葉低形成.一過性または持続性の尿毒症.および抗利尿ホルモン（ADH）の不適切な分泌が含まれる。その他の合併症としては.視神経の損傷.末梢神経血管の損傷.脳脊髄液鼻腔漏れ.鼻中隔穿孔.副鼻腔炎.頭蓋底骨折などがあり.中でもまれに頸動脈の海綿静脈洞セグメントの損傷は命に関わることがあります。しかし.近年.経験豊富な術者における下垂体腫瘍手術の合併症率は年々低下しています。下垂体微小腺腫の手術の合併症率は全体で5％を超えることはありません。死亡率 開腹手術の合併症率は高いですが.薬剤耐性巨大下垂体腺腫はやはり少数派であり.手術の目的は腫瘍を完全に切ることではなく.できるだけ小さくすることであり.腫瘍を小さくすることはできません。下垂体腫瘍の手術経験が豊富な病院で手術を行うことで.手術合併症を減らし.下垂体機能を残存させ.手術の効果を高めることが推奨されます。
下垂体プロラクチン腺腫の放射線治療について
外照射放射線治療（EBRT）.定位放射線手術（SRS）治療
1. 適応症 プロラクチン腺腫は.ドパミンアゴニスト薬物療法が有効であり.外科的手術による腫瘍切除や減圧により.占拠効果や臨床症状を速やかに軽減できるため.ほとんどの場合.EBRTやSRSは.薬物の無効.不耐.手術後の残存または再発.あるいは一部の攻撃性または悪性のプロラクチン腺腫患者のオプションとしてのみ使用されています。
2.方法論と線量測定。現在.EBRTには強度変調放射線治療（IMRT）と画像誘導放射線治療（IGRT）の技術があり.画像の局所化と治療標的領域の整形を実現することができます。一般的な総治療量は45 -54 Gy.1.8 -2 Gy/dで.1週間に5dの治療を5 -6週間行います。より大きな腫瘍.または積極的に成長している腫瘍に使用されます。
SRSは放射線治療の特殊な形態で.定位ヘッドフレームによって誘導された標的部位に.1回の高線量照射.または大きな分割照射（≤5倍）を精密に行うことにより.腫瘍細胞をより効果的に殺傷することができます。最も一般的な装置には.ガンマナイフ.改良型リニアガスペダル.陽子線装置などがあります。SRSの単回照射は.小さい腫瘍の場合.標的領域の周囲に通常12-16Gyを照射すれば.腫瘍の成長を制御するのに十分である。高プロラクチンの正常化にはより高い線量が必要であり.一定の効果潜伏期間を持つ小さな分泌腺腫に対しては.周辺に20 – 35Gyという高線量を照射することが可能である。
3.有効性評価。EBRTでもSRSでも.単純な腫瘍増殖の抑制は89～100%に達するが.高プロラクチン値の正常化は30%程度に過ぎない。高プロラクチン値の正常化の潜伏期間は数ヶ月から数年と報告されており.SRSの方がEBRTより短い。
4.薬物併用療法の問題：理論的には.薬物療法は腫瘍細胞を保護する効果があり.放射線の効果に影響を与える可能性がある。放射線治療の1～2ヶ月前にホルモン抑制剤の使用を中止し.放射線治療1週間後にこれらの薬剤の治療を継続するのがよいでしょう。
5. 副作用 通常の放射線治療後の10～20年後の下垂体低形成の累積リスクは50％を超えることがあり.100％という報告もある。GKRS後の新たな下垂体低形成の発生率は0～33％程度で.4～5年がピークとなる。視神経の損傷の確率は1-2％である。放射線治療後の遠隔期における脳血管障害.神経認知障害は無視できない。
VII. 下垂体プロラクチン腺腫患者の妊娠関連管理
基本原則は.胎児が薬剤にさらされる時間をできるだけ短くすることです。24 ブロモクリプチンは胎児に安全です。マクロデノーマの患者さんで腫瘍が大きくなる可能性は25％以上です。
妊娠前の微小腺腫患者では.プロラクチン値が正常に低下し.通常の月経が再開した後に妊娠が可能となる。しかし.黄体機能の維持が必要なため.妊娠12週以降は投与を中止する。妊活が必要な巨大腺腫の女性では.ブロモクリプチン治療により腺腫が小さくなってから妊娠を許可し.妊娠中は本剤を投与することが推奨される。
妊娠前の下垂体プロラクチン腺腫患者では.視野欠損.頭痛.視力低下などの臨床症状.特に視野欠損や海綿静脈洞症候群に注意し.腫瘍卒倒の場合は直ちにブロモクリプチンを追加し.1週間で改善が見られない場合は外科的治療や早期妊娠終了を検討すべきである（臨月に近い時）。
VIII. 下垂体性プロラクチン腺腫の授乳薬について
授乳が腫瘍の成長を刺激することを支持する証拠はない。授乳を希望する女性に対しては.妊娠による腫瘍増殖で治療が必要な場合を除き.患者が授乳の終了を希望するまで.一般にドパミンアゴニストを使用する必要がある。
IX. 下垂体プロラクチン腺腫患者に対する不妊症関連治療
1. プロラクチン腺腫の女性患者に対する不妊関連治療：（l）プロラクチン値が正常でもまだ排卵しない人に対する薬物療法。クロミフェンやレトロゾールなどの経口排卵薬を用いて排卵を促すことができますが.経口排卵薬は視床下部-下垂体軸の機能がある程度ある患者.すなわち黄体ホルモン単独で消退出血が可能な患者にしか適さず.マクロ腺腫やより深刻な外科的下垂体組織破壊の患者には有効でないことに注意しなければなりません。(2)低ゴナドトロピン患者におけるゴナドトロピン排卵促進作用。下垂体腺腫の圧迫や下垂体組織の術後破壊.機能低下による低ゴナドトロピン無月経の患者さんでは.外因性のヒトゴナドトロピン（Gn）を用いて排卵を促すことができます。Gnはヒト下垂体ゴナドトロピンとヒト絨毛ゴナドトロピン（hCG）に分類されます。ヒト下垂体性ゴナドトロピンは.卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）に分けられる。不妊治療には.ヒト閉経後尿中ゴナドトロピン（HMG）で卵胞の成熟を促し.その後HCGで排卵を誘発する方法があります。
2.男性プロラクチン腺腫患者不妊関連治療：下垂体プロラクチン腺腫薬物治療後.血中PRLレベルが正常に.男性の視床下部 – 下垂体 – 性腺軸機能異常は一般的に正常に.勃起不全と低性欲を大幅に改善.造精能力も徐々に回復することができます。下垂体腫瘍の圧迫や手術による損傷でゴナドトロピン細胞の機能不全があり.血清PRL値を下げてもテストステロン値が正常に戻らない一部の患者には.男性の第二次性徴を回復・維持するためにアンドロゲン補充を同時に行ったり.生殖能力を回復するためにゴナドトロピンによる治療を行う必要があります。