直腸癌の治療戦略を個別化の観点から探る
中国の大腸がん患者さんの約3分の2は直腸がん患者さんです。 直腸癌の病因論的研究.外科的切除.放射線治療.化学療法に基づく包括的治療には一定の進歩が見られるものの.直腸癌の治療は依然として大きな課題を抱えており.患者の全5年生存率は依然としてさらなる改善が必要である。 国内外の多くの医師が直腸癌の標準治療に注目し始めたが.同時に直腸癌の治療には個人差があり.その個人差が治療効果の違いを決定していることも判明し.腫瘍の標準治療と個別治療の関係が問われることになった。
I. 直腸癌治療における標準的治療と個別的治療
現在，直腸癌の治療は基本的に体系的な理論体系と比較的標準的な治療原則・規範を有しており，毎年，様々な国際学会から直腸癌の臨床ガイドラインが更新され，エビデンスに基づく医学標準治療として，一人当たりの臨床イベント発生率，死亡率，生存期間を主要効果指標として，大規模サンプルによる統計により得られています． このガイドラインは.エビデンスに基づく医学に基づき.多くの患者さんのサンプルに基づき作成されています。
しかし.医学の最高の目標は.個々の患者さんにとって最良の結果を得ることであるはずです。 医師は日々.個々の患者さんと向き合っていますが.病気を含め.身体的・心理的な基盤には個人差があります。 標準治療は腫瘍治療の基本であり.個別治療は直腸がん治療の上位に位置するものです。
個別化された治療計画を立てる際に.多かれ少なかれ存在する盲点を減らすために.医師はまず直腸癌のエビデンスに基づく最新の研究成果を十分に理解し.標準化を前提に個別化治療を実施する必要があるのです。 これは.標準治療とエビデンスに基づく個別治療の一体化に基づく個別治療から得られる経験であり.標準治療へのフィードバックであること.新しい標準治療のエビデンスであると同時に個別治療計画の特徴を持ち.標準治療に対する個別治療の補完であることなどが.個別治療の成功率を高めるための必要条件となります。
術前の臨床評価が個別治療の基礎となる
直腸癌の臨床評価には.（1）肛門指診は.外科医が腫瘍の位置.大きさ.活動性を把握するのに役立ち.時には外科医が局所切除が可能かどうかを判断する唯一の基準となる。（2）内視鏡検査は.病理診断を明確にし.病変部の形態や狭窄・閉塞の有無を把握できるものでなければならない。 (3) 遠隔転移の有無を確認するための胸部X線検査.腹部Bモード超音波検査またはCT検査 (4) 局所病変の浸潤とリンパ節転移の大きさと範囲を確認するための経直腸的超音波内視鏡検査または骨盤内MRI検査 (5)リンパ節転移の有無を確認するための経直腸的MRI検査
我々の経験：直腸癌浸潤深達度の診断における超音波内視鏡の診断適合率は79.3％に達し.T1.T2.T3.T4ステージ診断の感度はそれぞれ100％ 58.8% 87.5% 83.3%； リンパ節転移の診断における超音波内視鏡の感度と正確さはそれぞれ76.9％ 75.0% 75.9%； 直腸癌浸潤深さと腸周囲リンパ節転移に対して超音波内視鏡が良い影響を与えていると示唆される。 直腸癌のリンパ節転移の診断における腔内超音波検査の感度と精度はそれぞれ76.9%75.0%と75.9%であった．
直腸癌の病期分類におけるMRIの最も顕著な利点は.腫瘍と周囲の大腸腸間膜や筋膜との関係を明確に描出できるため.手術時に決定する円周切除縁（CRM）をそこから判断することができることである。 高解像度MRIは直腸間膜全層除菌の範囲を正確に把握できるため.術後の残存手術の可能性を示唆し.術前治療を個別化することが可能である。
集学的治療モデルが個別治療の原動力となる
患者さんごとにどのような治療方法をとるのですか？ ネオアジュバント療法は最初に行うべきですか？ ネオアジュバント療法は放射線療法ですか.それとも放射線治療ですか？ 期間はどのくらいですか？ 放射線量は？ どのような手術が行われるのですか？ ストーマの位置の選択や術後の治療方針は.一人の外科医が完全に答えることができない個別の問題です。 そのため.個別治療の原動力となるのが.MDT（Multidisciplinary Team：集学的チーム）です。
MDTとは.一般的に複数の分野を含む関連する2つ以上の分野の専門家が比較的固定された専門家集団を形成し.一定期間ごとの定例会議を通じて特定の臓器や全身疾患の治療に関する助言を行う臨床治療モデルである。 英国では.NHS Cancer Planの治療モデルに直腸癌のMDTが含まれています。
Sharmaらは253名の大腸外科医を追跡調査し.アンケートを用いてMDTを評価しており.96.5%の外科医が直腸癌患者の治療にMDTが有用であると考えた。 本研究では.低悪性度直腸癌（腫瘍下縁＜肛門縁から5cm）患者において.MDTは肛門温存率（P=0.041）と局所再発率（P=0.042）を著しく改善し.5年生存率が大幅に向上した（77.20% vs 69.80%, P=0.049）ことが示された。
IV.手術は個別化治療の重要な要素である
直腸癌の治療には.術前評価によって様々な手術方法が用いられる。 直腸癌の手術方法を選択するためには.直腸の分割が重要であり.直腸の異なる部分から肛門までの距離によって.肛門から下部は3～6cm.中部は6～10cm以上.上部は10～15cm以上に分割される。 この分類は臨床的に重要である。
治療方針としては.下部・中部直腸癌では標準的な全直腸切除術（TME）が必要であるが.上部直腸癌ではTMEは不要である。 直接手術。
直腸への血液供給は主に下腸間膜動脈に由来し.下部および中部直腸への血液供給は中直腸動脈と呼ばれる内腸骨動脈の分枝と.下直腸動脈と呼ばれる内陰部動脈の分枝または内腸骨動脈の前幹から得られ.上下の歯状線と肛門管を支配している。 直腸癌の手術は.下腸間膜動脈の主幹を下腸間膜動脈の根元から結紮する高位結紮で行うというのが.多くの外科医の考えである。
従来.高位結紮は外科的完全切除とリンパ節郭清を確実にすると考えられていたが.近年.高位結紮は生存率や予後を改善せず.むしろ手術の合併症を増加させるという証拠が増えてきている。 その結果.NCCNもASCRSガイドラインもhigh ligationを推奨していないが.low ligation.すなわち上直腸動脈の起始部のレベルでの結紮は広く受け入れられているので.外科医は患者の状況に応じて適切な方法で行い.患者の利益になると同時に不必要な損傷をより少なくすることが必要である。
現在.直腸癌の根治的外科的切除では.直腸腸間膜の完全性がより重視され.CRM陽性が術後再発の高危険因子と認識されていることから.CRM陰性率が重視されている。
V. 遺伝子検査は個別化標的治療の基礎となる
分子標的治療とは.腫瘍細胞が過剰発現している特定のシグネチャー分子を標的とし.そのシグネチャー分子によって制御され.腫瘍形成と密接に関連するシグナル伝達経路を効果的に阻害する標的ブロッカーを選択し.腫瘍の成長・進展や転移を抑制する効果を得る治療法である。 標的薬の登場により直腸癌治療は新たなステージに入り.標的薬の作用機序の詳細な研究により直腸癌の個別化治療が進展しています。
ErbB受容体ファミリーの一員である上皮成長因子受容体（EGFR）は.大腸がんの60％～80％で発現または発現量が増加しています。そのリガンド（EGFまたはTGF-α）はEGFRの細胞外セグメントに結合して二量化し.細胞内のチロシンキナーゼが活性化して.細胞増殖を促す一連のシグナル伝達カスケードを引き起こします。 セツキシマブは.EGFRのシグナル伝達経路に作用するヒト-マウスキメラ型IgG1モノクローナル抗体で.EGFRに対する親和性は天然のリガンドよりもはるかに高くなっています。
セツキシマブを投与する前に.腫瘍のK-ras遺伝子の変異を検査する必要があり.直腸がんの標的治療薬を選択するために使用できる最初のバイオマーカーとなります。 現在.K-ras遺伝子変異の検出は.コドン12と13に集中している。
K-ras遺伝子が野生型の患者さんは.変異型よりもセツキシマブと化学療法を併用した方が治療効果が高いという研究結果があります。 したがって.K-ras遺伝子検査は.医師がK-ras遺伝子に変異があるかどうかを把握するだけでなく.より重要にはセツキシマブ治療のスクリーニングに役立ち.直腸がんの個別化治療により予後良好な状態にするとともに不要なコストや副作用を大幅に削減することが可能になると考えられます。 治療費と副作用
今後.より多くの標的薬が利用できるようになれば.遺伝子検査は標準治療の概念のもと.個別化治療の重要な基盤となると考えられています。
歴史の歯車が矛盾の創出と解決によって前進するように.医学の発展もまた.多くの個別症例を観察し.エビデンスに基づく医学の原則に則って個別治療が展開されるのである。 この規範は.個別治療の保証となり.治療の指針となります。 両者は.継続的な実践と観察によって変容し.共に発展していきます。