帯状疱疹は.主に中高年が罹患する急性ウイルス感染症であり.その原因物質は水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）で.小児期に感染し水痘として臨床症状が現れる。 水痘患者において全身性の特異的免疫が確立されると.VZVの大部分は体外に排出され.ごく少量のVZVが脊髄後根神経節や脳神経節に沈着し.非繁殖潜伏状態で宿主の特異的免疫系と共存している。 高齢者.免疫抑制療法を受けている患者.HIV患者のように.身体の細胞性免疫状態が低下すると.神経節に宿主を持つVZVが再活性化し.神経根に沿った皮膚分節に大量に複製され.水疱や膿疱のクラスターを形成し.通常.片側性に分布して様々な合併症を引き起こす可能性があります。 その中でも帯状疱疹後神経痛は.発疹が治まった後も数ヶ月から数年続くことがあり.中高年に多く.原因が不明で治療法も限られているため.QOLに重大な影響を与え.大きな苦痛と社会的負担を与えている疾患です。
病的状態
一般人口における帯状疱疹の生涯発症率は約10～20％であり.50歳以上では約50％.85歳以上では約50％が帯状疱疹を発症するといわれています[1]。 帯状疱疹の年間発症率は年齢とともに上昇し.50歳未満では1000人あたり年間1.1〜2.9人.50〜59歳と60〜69歳ではそれぞれ1000人あたり年間4.6人と6.9人.70〜79歳と80〜89歳ではそれぞれ1000人あたり年間9.5人と更に高い確率で帯状疱疹が発生しやすいと言われています。 と10.9人/年/1000人です[2]。 帯状疱疹の発症率が加齢とともに上昇するのは.高齢者における細胞性免疫機能の低下が進行していることと関係があると考えられます。 帯状疱疹の発生率は.AIDS患者や長期免疫抑制剤投与中の患者で著しく高くなります。 また.正常な免疫系を持つ人でも.労作.ウイルス感染.長期の精神的苦痛などがあると.帯状疱疹にかかりやすいと言われています。
病気の自然経過
感染が吸収されると.ウイルスの大部分は除去されるが.少数のVZVプロウイルスの断片が残り.末梢の感覚神経終末から神経根に沿って移動し.最終的に脊髄の後根神経節または脳神経節に留まる。 ウイルスは神経細胞や末梢の衛星細胞の核に組み込まれるため.高力価の細胞外特異抗体の作用から逃れ.長期間非複製潜伏状態を保つことができるが.いつでも再び大量に複製されることができる。 VZVが複製を再活性化する正確なメカニズムは不明であるが.生体内の細胞性免疫が一定レベルまで低下することが帯状疱疹発作の重要な引き金となる。 中高年や免疫不全の患者では.体内のメモリーCD4 T細胞やキラーCD8 T細胞の数が著しく減少し.それに応じて帯状疱疹の発症率も著しく高くなります[3]。
帯状疱疹発症の危険因子について
帯状疱疹の患者の大半は.子供の頃に水痘にかかっており.水痘は帯状疱疹発症の必須条件ではありませんが.水痘の既往がある人は帯状疱疹を発症する可能性が著しく高くなります[4]。 一般人口の約90％が水痘にかかったことがあると言われており.帯状疱疹にかかる可能性がある危険な状態です。 帯状疱疹発症の最も重要な危険因子は年齢であり.帯状疱疹患者の大半は45歳以上.全帯状疱疹患者の約半数は60歳以上で.年齢とともに体細胞の免疫機能が低下し.帯状疱疹の発症率が高くなると言われています。 [5]
年齢に加えて.免疫低下や免疫抑制療法は帯状疱疹発症の重要な危険因子であり.HIV陽性患者における帯状疱疹の発症率は.人口1000人あたり年間29.4人です[6]。 骨髄移植や臓器移植を受けている患者.がん患者.自己免疫疾患の患者は.長期の免疫抑制療法や大量のグルココルチコイド療法により.帯状疱疹の発生率が相応に増加します[4]。 さらに.外傷や長期のストレスも帯状疱疹の発症の危険因子です[7, 8]。 (表1参照)
急性期の症状
帯状疱疹の典型的な症状は.神経に沿って移動する.1～3箇所の皮膚を含む片側だけの水疱の集まりです。 典型的な発疹は.通常4日から2週間の前駆症状を伴い.発疹が生じた部分に対応する真皮の発熱.疼痛.感覚異常などを呈することがあります。 痛みは.断続的または持続的な鈍痛.刺すような痛み.ズキズキする痛み.灼熱の痛み.あるいはしびれ.かゆみなどの感覚異常があります[9]。
ほとんどの患者で.発疹は前胸部または後胸部に現れ.脊髄神経コースの近位にある紅斑から始まり.遠位神経コースへと進行する。12〜24時間後.紅斑部に典型的な水疱のクラスターが現れ.3〜7日以内に発疹は完全に消失する。 発疹の持続期間は.年齢（年齢が高いほど長く続く）と発疹の場所（顔面は体幹より持続期間が短い）によります。 水疱は約3日後に膿疱に変化し.7-10日後に最終的に痂皮でふさがれる[10]。 皮膚にウイルスが存在する期間は非常に短く.発疹の発症から数日後には水疱部ではVZVウイルスは検出されなくなります。 免疫不全の患者においてのみ.皮疹が皮膚に沿って広がり.非典型的な皮疹分布（すなわち神経経路に従わない）を形成することがあります[9]。
帯状疱疹の約10-15％の患者さんでは.発疹が三叉神経第1枝に関与し.片側の額.眼窩周囲.鼻根に発生し.眼部帯状疱疹とも呼ばれています。 眼部帯状疱疹は帯状疱疹の中でも最も危険なタイプで.三叉神経眼枝の損傷と眼の激しい炎症反応により.片眼視力低下や失明という重篤な合併症を引き起こすことがあります[11]。
帯状疱疹の急性期に60～90％の患者に神経痛が生じることがあります[9]。 痛みの原因としては.発疹部の著しい炎症反応により産生される多数の炎症メディエーターによる発疹部の末梢知覚神経への直接刺激.激しい炎症による神経軸索や神経細胞の直接破壊.炎症後の神経細胞の出血による神経損傷[12.13]が考えられています。 急性期の神経痛は.通常.発疹の進行とともに悪化し.発疹が徐々に消失した後に軽快します。 急性神経痛のほか.侵害受容の異常や侵害受容性過敏症を伴うこともある。 急性痛の発現は患者によって大きく異なるが.そのほとんどは発疹が消失した後.数日以内に著しく軽減または消失する。 急性痛の重症度と持続時間には.帯状疱疹の合併症である帯状疱疹後神経痛と明確な相関があります[14]。
診断名
帯状疱疹の前駆症状.典型的な発疹の分布.明らかな神経痛などから.帯状疱疹の診断は難しくありません。 しかし.典型的な発疹が現れるまでは.前駆症状の疼痛を冠動脈疾患.胆道疝痛.腎疝痛.虫垂炎.歯痛などと鑑別する必要があります。 非定型発疹の場合は.診断を確定するために.ウイルス培養や直接免疫蛍光検査など.さらなる臨床検査が必要です。 また.nested PCRやリアルタイム定量蛍光PCRは.帯状疱疹の検出においてより高感度で正確であり.他のタイプのヘルペスウイルス（単純ヘルペスなど）と区別するために非定型部位での帯状疱疹の検出を極めて高速に行うことができます。
合併症
帯状疱疹はさまざまな合併症を引き起こします。 重篤な合併症には髄膜炎.脊髄炎.運動神経麻痺などがあり.重大な結果をもたらしますが.発生率は低く.通常5％未満です[13]。 また.帯状疱疹（ラムジー・ハント症候群）は.粗面神経節に発生し.難聴.顔面神経麻痺.めまいや脳動脈炎.さらには脳梗塞を引き起こすことがあります[10]。
帯状疱疹の合併症としては.帯状疱疹後神経痛や眼部帯状疱疹の眼合併症などが挙げられます。 帯状疱疹後神経痛は.帯状疱疹が吸収された後に発生し.数ヶ月から数年間続く慢性疼痛で.中高年.前駆痛の患者.急性期の激痛の患者.広範囲の発疹の患者に発生します。帯状疱疹患者の34％が帯状疱疹後神経痛を発症し.そのうち60歳以上の患者の70％が発症します[15] 71。 持続的な眼の損傷や視力障害.あるいは失明を含む眼の合併症は.眼部帯状疱疹の患者の71%に発生する可能性があります[16]。 その他：続発性緑内障.神経因性膀胱など。
治療法
帯状疱疹の治療の目標は.ヘルペスの吸収を早め.痛みの強さと期間を減らし.合併症の発生を抑えることです。 現在の治療は.抗ウイルス療法とグルココルチコイド療法が主体となっています。 抗ウイルス療法は.特に発疹が現れてから72時間以内に投与すると.帯状疱疹の重症度と持続時間を減らすのに効果的であることが示されています。 帯状疱疹に最もよく使用される抗ウイルス剤であるアシクロビルとして.1回200～800mgを1日5回（4時間に1回）7～10日間経口投与することが推奨されています。 この治療法は帯状疱疹の急性痛を著しく軽減し.発疹期間を短縮するとともに帯状疱疹後神経痛予防に有益であることが大規模二重盲検無作為化プラセボ比較試験により証明されています。 アシクロビルは半減期が0.8時間と短いため.半減期の長いファムシクロビルに徐々に置き換わってきています（9.1時間）。 ファムシクロビルの治療用量は250～500mgを1日3回（8時間に1回）7日間経口投与とし.アシクロビルと同等であるが.アシクロビルより副作用が少ないとされている。 さらに.アシクロビルの静脈内投与は.アドヒアランスの悪い患者さんにはより効果的です。
帯状疱疹は自然治癒する傾向がありますが.免疫不全の患者さんや免疫抑制剤を服用している患者さん.眼に発症した帯状疱疹の患者さんでは.抗ウイルス療法が非常に重要です。 これらの患者さんにおける帯状疱疹の重症度や合併症を軽減するためには.早期かつ適切な抗ウイルス治療が不可欠です。
低用量ホルモンを短期間内服することにより.帯状疱疹の急性痛は軽減されるが.合併症.特に帯状疱疹後神経痛の予防には大きな効果はない。 経口ホルモン療法は.抗ウイルス療法との併用や患者の全身状態の評価が必要であり.中高年者は緑内障.糖尿病.高血圧などの合併症があるため.メリットとデメリットを比較検討する必要があります[17]。
帯状疱疹後神経痛
罹患率とリスクファクター
帯状疱疹後神経痛（PHN）は帯状疱疹の合併症の中で最も多く.中高年に多くみられ.対症療法的な鎮痛以外に有効な治療法がなく.長期間続く激しい痛みで.患者の仕事やQOLに重大な影響を与える疾患です。 PHNの定義はまだ統一されていませんが.より広く受け入れられている定義は.急性帯状疱疹の臨床的治癒後1ヶ月以上持続する痛みです。 PHNの平均発症年齢は67歳で.50歳以上の帯状疱疹の発症率は50歳未満の約14倍と言われています[18]。 トランク また.帯状疱疹の急性期における激しい痛み.発症前の痛みを伴う前駆症状の存在.急性期における38℃以上の発熱は.いずれもPHN発症の危険因子とされています[19]。
症状
一般的にPHNは.急性期が過ぎた後も神経障害が残っていると考えられています。 痛みは数ヶ月から数年続き.帯状疱疹患者の約3-5％が6-12ヶ月間PHNを有し.痛みは1年以内に自然に減少して治まる傾向がある[20]。 ほとんどの患者さんは.複数の感覚異常や感覚の喪失を伴う難治性の痛みを経験します。 痛みの感覚は持続的で.睡眠によって一時的に軽減されるが.気分の落ち込みや周囲の温度上昇.疲労によって悪化することがある。
患者さんが経験する痛みの種類は.主に以下の3つに分けられます。
1. 持続的な自発痛 ほぼすべての患者がこの感覚.すなわち発疹部の持続的な深い痛みや深いズキズキする痛みを経験します。
2.断続的な鋭い痛みまたは射るような痛み PHNの最初の年に最も多く発生し.患者は鋭い.電気ショックのような.集中的なピンと針のような痛みを訴えます。
PHN患者のほとんどは.異常な痛み.すなわち.痛みを伴わない正常な刺激によって引き起こされる痛みを持ち.その持続時間は患者によって異なるが.ほとんどの患者はこの痛みを最も耐えがたいものと感じている。
温覚.痛覚.触覚.二点解離などの感覚の喪失を伴い.冷覚・温覚の逆転や痛みに対する異常な感受を訴えることが多いのが特徴です。 さらに.PHN患者の中には.難治性のそう痒症を持つ者もいる[21]。
病態の解明
PHN の発症機序は未だ不明であるが.神経病理学的研究により.帯状疱疹の急性炎症が神経系を障害し.末梢神経や中枢神経に病変をもたらすこと.発疹部の損傷受容体の変性により中枢でのシナプス再生異常.損傷受容体の過機能により侵害刺激に対する中枢性過敏をもたらすことが明らかにされた。 PHNに関連する微視的な分子生物学に関する研究はほとんどない[22]。
神経伝導の際.イオンチャネルの脱分極.特にナトリウムチャネルの活動電位の発生は.様々な感覚.特に侵害受容の伝達の開始ステップとなる。 近年.様々な疾患モデルにおいて.ナトリウムチャネルと侵害受容の関係が明らかにされており.特にテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル1.7（そのαサブユニットSCN9A遺伝子にコードされる）の役割は.疼痛生成に極めて重要である。 ナトリウムチャネル1.7の機能強化型ミスセンス変異は.原発性赤色知覚異常と家族性直腸痛を引き起こすことがある[23, 24]。どちらも痛みに対する異常な感受性を特徴とし.熱刺激や他の情動刺激に反応して激しい痛みの発作を起こし.耐えられずに患者の一生を通じて続くことがあり.有効な治療法はない。 一方.ナトリウムチャネル1.7の機能喪失型純粋ナンセンス変異は.先天性麻酔を引き起こし.患者は生涯痛みを感じないが.それ以外は正常であると感じる[25]。 ナトリウムチャネルは侵害受容と密接に関係しており.また.徐脈心拍（メシラット）などのナトリウムチャネル遮断薬がPHNの治療に有効であることが示されているため.PHNの病態におけるVZVとナトリウムチャネルの関係は.徐々に研究の方向性を定めてきているところです。
2002年.Nina Storeyらは.単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）のラット後根神経節細胞へのin vitro感染により.神経細胞のナトリウムチャネルが内在化（細胞質エンドサイトーシス）し.それがHSV-1ウイルスによる神経毒因子.すなわち感染細胞タンパク質34.5（HSV-1）の遅延発現と関連していることを明らかにした。 HSV-1とVZVは構造的に類似しており.ともに神経親和性を持ち.感染後の単純ヘルペスの再発は.しびれや侵害受容異常などの神経感覚異常を伴う。 2005, Garry et al. 感染により.ラット脊髄神経節細胞のナトリウムチャネル 1.3 および 1.8 の発現が有意に増加し.ナトリウムチャネル遮断薬を用いて遮断した後の疼痛反応が有意に減少した[27]。 これら2つの研究は.神経炎症性障害に加えて.ナトリウムチャネルの変化がPHNの病態に極めて重要である可能性を示唆しています。
治療法
PHNに対する満足な治療法はまだなく.現在有効性が確認されている治療法としては.抗うつ剤.中でも三環系抗うつ剤のアミトリプチリンは抗うつ作用によりうつ-痛みのサイクルを遮断し.鎮痛効果を得る。カルバマゼピンなどの鎮痙剤は高周波で放電するイオンチャネルを抑制するため発作的な鋭い痛みやしびれに有効である。 どちらのタイプの薬剤も副作用が大きく.PHNの治療に臨床的に広く使用されているわけではありません。 現在では.リドカインゲルやカプサイシン軟膏の外用がより一般的になっており.副作用が小さく.満足のいく鎮痛効果が得られるという二重の効果が期待できる[22]。 また.中国伝統医学における鍼治療は.帯状疱疹後神経痛に対して安全かつ有効な治療法であることが示されています。
予防
PHNの危険因子は比較的よく定義されているため.高リスク群での早期予防は良い結果をもたらすでしょう。 弱毒生VZVワクチン接種は.帯状疱疹発作およびその後のPHN発作の発生率と重症度を減少させる効果があることが示されています。 また.高齢者などPHNのリスクが高い人では.帯状疱疹の発疹後72時間までにアシクロビル抗ウイルス剤のフルコースを投与することが.PHNの重症度を下げるのに効果的です。 [22]
結論
高齢化に伴い.帯状疱疹の発症率は年々増加し.PHNを合併した帯状疱疹を発症する高齢者の割合が大幅に増加します。 統計によると.英国では.PHN患者1人につき平均700ポンド以上を国が負担している。 人口が多く.国民皆保険の実現を目指す我が国では.帯状疱疹の認知度向上.予防.早期治療により.PHNの合併症の発生を抑える努力と.PHNの発症メカニズムの研究への投資拡大.有効な治療薬の早期開発などが.この差し迫った問題に対する有効な解決策になると思われます。
表1 帯状疱疹発症の危険因子
水痘の発症
年齢50歳以上
免疫抑制状態（経口免疫抑制剤.AIDSなど）
骨髄移植
悪性腫瘍
長期的なグルココルチコイド療法
過度の精神的ストレス
トラウマ
[参考文献］
[1] Katz J, Cooper EM, Walther RR, Sweeney EW, Dworkin RH. Herpes zoster における急性痛とその健康関連 QOL への影響 Clin Infect Dis 2004. ; 39:342-8.
[2]Insinga RP, Itzler RF, Pellissier JM, Saddier P, Nikas AA. 米国行政データベースにおける帯状疱疹の発生率。 J Gen Intern Med 2005; 20:748-53.
[3] Arvin A. Aging, immunity, and varicella-zoster virus. N Engl J Med 2005; 352:2266-7.
[4] Arvin AM. Varicella-zoster virus. Clin Microbiol Rev 1996;9: 361-81.
[5] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al, for Shingles Prevention Study Group. 帯状疱疹を予防するためのワクチンと 高齢者における帯状疱疹後神経痛 N Engl J Med 2005; 352:2271-84.
[6] Buchbinder SP, Katz MH, Hessol NA, Liu JY, O’Malley PM, Underwood R, and al. Herpes zoster and human immunodeficiency virus infection（帯状疱疹とヒト免疫不全ウイルス感染）。Infect Dis 1992; 166:1153-6.
[7】Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ. 機械的外傷が帯状疱疹のリスクに及ぼす影響に関するケースコントロール研究。 BMJ 2004; 328:439.
[8] Schmader K, Studenski S, MacMillan J, Grufferman S, Cohen HJ. ストレスフルなライフイベントは帯状疱疹の危険因子か J Am Geriatr Soc 1990; 38:1188-. 94.
[9] Wood MJ, Easterbrook P. Shingles, scourge of the elderly: the acute illness.in: Sacks SL, Straus SE, Whitley RJ, Griffiths PD, editors.clinical management of herpes zoster. 帯状疱疹の管理。 ワシントン（DC）：IOSプレス.1995年。
[10】Johnson RW, Whitton TL. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia. Expert Opin Pharmacother 2004;5:551-9.
[11]Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice: herpes zoster. N Engl J Med 2002;347:340-6.
[12】Bennett GJ. Hypotheses on the pathogenesis of herpes zoster associated pain. Ann Neurol 1994;35(Suppl):S38-41.
[13] Wood MJ, Kay R, Dworkin RH, Soong SJ, Whitley RJ. 経口アシクロビル療法は帯状疱疹患者の疼痛緩和を促進する：メタアナリシス Clin Infect Dis 1996; 22:341-7.
[Dworkin RH, Hartstein G, Rosner HL, Walther RR, Sweeney EW, Brand L. A high-risk method for studying psychosocial antecedents of chronic pain: a prospective investigation of herpes zoster.慢性疼痛の心理社会的先行要因の研究における高リスクの方法。帯状疱疹の前向き調査 J Abnorm Psychol 1992; 101:200-5.
[15] Schmader K. Herpes zoster in older adults. Clin Infect Dis 2001; 32:1481-6.
[16] Womack LW, Liesegang TJ.眼科帯状疱疹の合併症。 Arch Ophthalmol 1983; 101:42-5.
[17】Stephen K. Tyring, MD, PhD Houston, Texas. Management of herpes zoster and postherpetic neuralgia. J AM ACAD DERMATOL 2007; 57: S136-S141.
[18] Kost RG, Straus SE. Postherpetic Neuralgia-pathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med 1996; 335: 32C42.
[19] 比嘉秀樹.檀 圭一.真鍋秀樹.他：交感神経ブロックによる急性帯状疱疹の治療期間に影響する因子：重要性 健康な患者における水痘・帯状疱疹ウイルスに対する最大抗体価で評価した帯状疱疹の重症度 Pain 1988; 32: 147C57.
[20] Wood MJ, Kay R, Dworkin RH et al. Oral acyclovir accelerates pain resolution in herpes zoster: metaanalysis of the placebo-controlled trials.「アシクロビルの経口投与は帯状疱疹の疼痛軽減を促進する。Infect Dis 1996; 22: 341C47.
[21] Bowsher D. Sensory change in postherpetic neuralgia.Pain Res Clin Manage 1993: 8: 97C107.Bowsher D. Sensory change in postherpetic neuralgia.Pain Res Clin Manage 1993: 8: 97C107.
[22] 檀 健次郎，横田俊克，小山奈津，平田和彦1，堀浩一郎1.メカニズムに基づく帯状疱疹関連痛の治療法 痛み．レビュー 2000; 7: 157C180
[23] Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y. sodium channel alpha subunitをコードするSCN9Aにおける変異。J Med Genet 2004; 41(3):171-4.
[24] Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Wood JN, Gardiner RM, Rees M. SCN9A変異による 発作性極度痛障害：対立遺伝子変異が異なるチャネル欠損と表現型を引き起こす Neuron 2006; 52(5):767-74
[25] Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, Al-Gazali L, Hamamy H, Valente EM, Gorman S, SCN9Aチャネル異常による先天性疼痛体験不能症 Nature 2006; 444(7121):894 -8.
[26] Storey N, Latchman D, Bevan S. 単純ヘルペスウイルス-1に感染したラット後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルの選択的な内在化。J Cell Bio 2002;158(7):1251-62.
[27] Garry EM, Delaney A, Anderson HA, Sirinathsinghji EC, Clapp RH, Martin WJ, Kinchington PR, Krah DL, Abbadie C, Fleetwood-Walker SM. 水痘帯状疱疹ウイルスは.ラット後根神経節に神経障害性変化をもたらし.行動反射感作はガバペンチンやナトリウムチャネル遮断薬によって減弱される。Pain 2005; 118(1-2):97-111.