膵臓がんは.消化器系の悪性度の高い腫瘍で.5年生存率は5％未満と言われています。 しかし.膵臓がんは発症が曖昧で早期診断が難しいため.ほとんどの患者さんは診断された時にはすでに進行した状態で.手術の機会も失っています。 外科的切除を行った患者さんでも.術後2年での再発・転移率は80％と高く.術後5年での生存率は15％～20％に過ぎず.ほとんどの患者さんが術後の再発・転移で命を落としています。 したがって.手術後の補助薬物療法を積極的に模索することが.再発・転移を抑制し.ひいては患者さんの生存期間を延長する重要な方法となる可能性があります。 その後.膵臓癌の治療薬や最新の進歩について一つずつ紹介していきます。
1.ゲムシタビンベースの化学療法
ゲムシタビンは.現在.膵臓がんの第一選択薬として使用されています。 ゲムシタビンは.他の薬剤と比較して副作用が少なく.患者さんの忍容性が高く.かつ同等の有効性が維持されています。 あらゆるステージの膵臓がん患者さんにおいて.ゲムシタビンベースの併用化学療法が有効であった。
(1) 切除可能な膵臓癌に対する術後補助療法。
切除可能な膵臓癌の患者さんにとって.手術が最良の選択肢であることは間違いありません。 しかし.腫瘍を完全に取り除いたとしても.これらの患者さんの予後はまだ満足のいくものではありません。 切除可能な膵臓癌の患者さんに対して.5-フルオロウラシル＋ゲムシタビンまたはフォリン酸（切除不能な膵臓癌の治療に従来から使用されている）を用いた術後化学療法が予後改善に有効であることが研究により確認されています。
なお.当科ではメトホルミンとゲムシタビンの併用によるアジュバント治療の臨床試験を行っており.このような独自の治療レジメンがアジュバント治療をより効果的にするものと思われます。
(2) 境界切除可能な膵臓癌に対する術前新アジュバント療法。
局所静脈浸潤を起こした不定型切除可能な膵臓がんに対しても.術前のネオアジュバント療法により腫瘍のステージを下げ.外科的切除率を高めることが可能です。 現在の術前ネオアジュバント療法とゲムシタビンを中心とした術前再評価により.これらの患者さんの転帰はある程度改善されています。
(3) 切除不能な膵臓癌に対する緩和治療のための標準的な薬物療法。
緩和ケアにおいては.ゲムシタビン単剤療法の有効奏効率は約15％にとどまり.生存期間中央値も1年を超えない。 ゲムシタビンとオキサリプラチン/シスプラチン/エルロチニブ/カペシタビンの併用療法は.有効性が若干向上しますが.副作用プロファイルもかなり増加します。
ゲムシタビンが登場する以前は.5-フルオロウラシルが膵臓がん治療の中心的な薬剤でした。 最近の研究では.ゲムシタビン.オキサリプラチン.イリノテカンの4剤併用「FOLFIRINOX」が転移性膵臓がんに対してゲムシタビン単独より有効であることがわかってきましたが.毒性副作用の悪化により使用が制限されています。
2.ゲムシタビンアジュバント化学療法の新しい薬剤
ゲムシタビンによる化学療法は膵臓がんの標準治療法ですが.その効果は限定的で.毒性の副作用も避けられないことから.ゲムシタビンと併用して効果を高めることができる新しい薬剤が求められています。
(1) 膵臓癌の除細動のための薬剤
膵臓がんは.腫瘍間充織が豊富で血管が少ないため.化学療法剤が腫瘍の局所に到達しにくく.その結果.効果に影響を与える。 ソラフェニブやスニチニブなどの抗血管新生阻害剤はほとんど効果がなく.メトホルミンなどの血管正常化促進作用が期待できる薬剤がゲムシタビンの効果を高める可能性が示されていますが.実際の効果はこれから評価する必要があると思われます。 一方.脱間質療法は.間質を破壊することで.ゲムシタビンなどの薬剤の腫瘍への局在を効果的に促進することができます。 アルブミン結合パクリタキセルは.進行性膵臓癌のアジュバント治療として臨床的に使用されており.良好な結果が得られています。 腫瘍細胞の増殖抑制に加え.間葉系作用が有効性を高める鍵となりそうだ。 また.ヒアルロニダーゼ阻害剤.CD40アゴニスト.Notch経路阻害剤.ヘッジホッグ経路阻害剤など.膵臓がんの間葉系化を標的とした新薬が開発中で.近い将来.膵臓がん併用療法の新しい選択肢になると考えられています。
(2) 分子標的薬
細胞内のチロシンキナーゼのリン酸化は.腫瘍細胞の生存と増殖に重要な役割を担っています。 チロシンキナーゼのリン酸化を阻害することで.腫瘍の増殖を効果的に抑制することができます。 代表的な薬剤はエルロチニブ.スニチニブなど。スニチニブは膵臓神経内分泌腫瘍を対象に臨床試験が行われている。
”モノクローナル抗体 “は.免疫学の原理を利用して腫瘍細胞特有の抗原を特定し.病巣に抗がん剤や免疫細胞を集中させることで.腫瘍細胞をより効果的に殺傷できるようにする薬剤です。 そのような薬剤にはSB408075やerbituxがありますが.その有効性を評価する必要があります。
(3) 膵臓癌の新しい生物学的治療法-免疫関連療法.遺伝子治療。
従来の化学療法剤は主に腫瘍細胞を直接殺すものでしたが.膵臓がんに対する理解が深まるにつれ.膵臓腫瘍の発生は腫瘍細胞自体の継続的な増殖だけではないことが分かってきています。 腫瘍に関連する炎症.人間の免疫.遺伝子の突然変異などが深くかかわっているのです。
”免疫調整動員 “は.近年.膵臓癌の治療における新たな概念として紹介されています。 チミジン（ニタゼン）などの薬剤が治療に使われ.一定の成功を収めています。
膵臓がんの大部分にはK-ras遺伝子の変異が見つかっており.多くの研究からこの遺伝子の変異が膵臓がん発症の鍵を握っている可能性が示唆されています。 関連する薬剤はまだ実験段階ですが（当科でも近々関連試験を実施予定）.近い将来臨床に入り.膵臓がん患者さんにとって福音となる可能性が高いです。
これらの新しい治療法の多くは.まだ臨床の場に出ておらず.期待されたほどの効果は得られていませんが.これらの新しいアイデアや治療法の入口は.膵臓がんに対する深い理解に基づいており.近い将来.その一部が有効な治療法になる可能性があります。
結論として.現在のゲムシタビン単剤療法の有効奏効率は約15％に過ぎず.腫瘍学における「標準治療」にはまだ程遠く.「最適」なレジメンが登場するまでの道のりはまだ遠いということです つまり.「最適な」レジメンができるまでには.まだまだ長い道のりがあるのです！しかし同時に.私たちは常に新しい薬剤や併用化学療法レジメンを探しています。 膵臓癌治療における新薬の発明と上市は.「古い」薬の排除を意味するのではなく.膵臓癌の臨床管理におけるこれらの新薬.新しい治療法.新しい考え方は.ゲムシタビンをベースにした化学療法の効果を向上させることを基本目的としていることに注目する必要があります。 新薬や併用療法の活用により.膵臓がんに対する術後補助療法の有効性は.今後ますます高まり.向上していくものと考えています。