標的毒素は.免疫毒素または細胞毒素とも呼ばれ.腫瘍細胞または腫瘍血管内皮細胞の表面にある特定の抗原または受容体.例えば上皮成長因子受容体.トランスフェリン受容体.インターロイキン13またはインターロイキン4受容体に結合し.その毒素成分が腫瘍細胞を殺傷する細胞性分子である。 悪性腫瘍の治療用抗体は.マウス由来抗体やキメラ抗体からヒト化抗体へと徐々に進化してきました。 多発性膠芽腫（GBM）などの悪性脳腫瘍は致死率の高い腫瘍で.診断後の平均生存期間は.手術.放射線治療.化学療法を組み合わせても.現在約14カ月に過ぎません。 標的毒素は.GBM細胞株に対して極めて高い細胞毒性を示すことが分かっています。標的毒素を投与された担癌動物は.延命または腫瘍の退縮を示すことが分かっています。 これまでの臨床試験において.標的毒素に顕著な神経毒性は認められておらず.関連する試験でも良好な治療効果が確認されています。 研究で最もよく使われる毒素は.ジフテリア毒素.シュードモナス外毒素.リシンである。 これらはすべて細菌や植物由来であり.何世紀もの自然淘汰を経て.少量の毒素が劇的な毒性を発揮するようになったのです。 ジフテリア毒素（DT）と緑膿菌エキソトキシンA（PE）は.構造や起源は異なるものの.いずれも細胞表面の特定の抗原または受容体に結合し.エンドサイトーシスまたは封入体を介して細胞内に移行することにより.タンパク質合成を阻害することが可能です。 また.この毒素はタンパク質合成の主要な材料となる。 現在の化学療法では.この目標を達成するために105の分子量を必要としますが.毒素分子1つで腫瘍細胞1個を殺すことができます。 2.脳腫瘍の治療における毒素の実験的研究 免疫毒素の抗がん作用は.1970年にはすでに血液がんに関する一連の研究で認められていたが.脳腫瘍の治療における免疫毒素の研究が報告されたのは1987年になってからであった。 第一世代のイミュノトキシンは.腫瘍細胞の表面にある抗原分子に対するモノクローナル抗体から調製されたイミュノトキシンであった。 安定性が悪く.免疫原性があり.浸透性が悪いという欠点があるため.生体内での毒素の治療効果は.in vitroの実験に比べるとはるかに低いという結果になった。 第二世代毒素は.遺伝子工学の組み換え技術を用いて.毒素をコードする遺伝子を腫瘍細胞表面の特定分子のリガンド遺伝子とクローン化して組み替え.細菌内で効率的に発現させたキメラ毒素である。 3.脳腫瘍に対する標的毒素療法の問題点と展望 免疫毒素は血液悪性腫瘍の治療において良好な臨床結果を示しているが.GBMを含む固形腫瘍の治療は未だ満足のいくものではない[2,25]。 一般に.GBMのような固形腫瘍細胞は.血液や骨髄中の腫瘍細胞に比べて毒素にアクセスしにくいことが.治療の違いを生む理由の一つと考えられています。 現在.脳腫瘍の治療に毒素をターゲットとする場合に考慮すべき主な論点は以下の通りです。 まず.標的治療の前提として毒素の特異性があり.これは使用する抗体や細胞分子などのベクターの特異性に依存する。 今後は.腫瘍特異的マーカーの研究を進めるとともに.腫瘍細胞の表面にある分子が正常細胞とは量的に大きく異なることを利用して.腫瘍を標的とした毒素治療経路を探索することが重要であると考えられます。 第二に.毒素はもともと免疫原性の外来抗原である。 血液がん患者は.免疫系が低下しているため.抗体を産生することなく複数の毒素治療を受けることができるが.固形がん患者は.免疫系がほぼ正常であるため毒素自体に対する抗体を産生し.治療効果に影響を与える可能性がある[2,25]。 しかし.いかにして毒素の毒性を維持・増強しつつ.免疫原性を低下させるかは.今後の重要な研究課題である。 繰り返しになりますが.毒素はどのようにして固形腫瘍の組織に入り込むのでしょうか？ 動脈内投与.脳室内投与.あるいは現在より一般的に用いられているCED法など.毒素の投与方法は今後の研究の方向性の1つとなるでしょう。 以上のように.脳腫瘍に対する標的毒素療法にはまだいくつかの問題があるものの.臨床応用の可能性が示されています。 今後.タンパク質や遺伝子工学技術.頭蓋内薬物送達法の研究が進めば.頭蓋内悪性腫瘍の治療において.手術や放射線治療.化学療法に加えて.標的毒素が有効な手段となる可能性があります。