グルコサミン クロフェンテゾレート ソフトジェル 添付文書

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承認日
改定日

 グルコサミン クロフェンテゾレート ソフトジェル 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬品名] 薬品名
一般名：グルコサミン クロロベンゾレート ソフトジェル
販売名：Vyndaqel®（ビンダッケル
英語名：Tafamidis Meglumine Soft Capsules
羽生ピンイン: Lvbenzuosuan Pu’an Ruanjiaonang
原材料名
主成分：クロル安息香酸グルコサミン
化学名：2-（3，5-ジクロロフェニル）-1，3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸モノ（1-デオキシ-1-メチルアミノ-D-グルシト-ル）。
化学構造式。

 分子式：C14H7Cl2NO3-C7H17NO5
分子量：503.33
賦形剤：ポリエチレングリコール400.ポリソルベート80.脱水ソルビタンモノオレエートなど。
既知の作用の賦形剤：各ソフトジェルは44mg以下のソルビトールを含む。
プロパティ】をご覧ください。
本製品は.楕円形で不透明な黄色のゼラチンソフトジェルカプセルで.赤い「VYN 20」の文字が印刷されています。
効能・効果
本剤は.成人のトランスサイレチンI型ポリニューロパチーを伴うアミロイドーシスの治療において.末梢神経機能の障害を遅らせるために使用されます。
仕様
20mg（C14H7Cl2NO3-C7H17NO5を基準とする）
用法・用量］
治療は.トランスサイレチン（TTR）アミロイドーシス多発性神経炎患者の治療に経験豊富な医師の指導のもとで開始する必要があります。
用法・用量
グルコサミン クロベンゾレートとして.1日1回20 mgを経口投与することが望ましい。
投与後に嘔吐があり.嘔吐物にグルコサミン・クロルフェノール酸塩カプセルがそのまま含まれている場合は.可能であればさらにグルコサミン・クロルフェノール酸塩カプセルを経口投与すること。 嘔吐物にカプセルが含まれていない場合.追加の投薬は必要なく.翌日も通常通り服用できます。
投与方法
経口投与。
ソフトジェルは.砕いたり刻んだりせず.丸ごと飲み込み.空腹時または食事と一緒に摂取してください。
スペシャルグループ
肝機能障害.腎機能障害
腎障害または軽度および中等度の肝障害のある患者においては.用量調節の必要はない。 クロルフェニラミンは重度の肝障害のある患者での研究は行われていないため.注意が必要です（【薬物動態】の項参照）。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
臨床データ全体では.TTRアミロイドーシス多発性神経炎患者127名におけるクロルフェンゾラミド1日20mgの平均曝露日数は538日（範囲15日～994日）です。 副作用の重症度は.通常.軽度または中等度であった。
副作用一覧
副作用はMedDRA体系臓器分類（SOC）および標準的な診療頻度に基づき.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100 – <1/10） およびたまにしか起こらない（≧1/1000 – <1/100） で記載されています。 各頻度グループ内では.副作用は重篤度の低い順に記載されています。 下表は.第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照臨床試験（Fx-005）における副作用の発現状況を示したものです。
全身性臓器分類（SOC） 非常に多い感染症 尿路感染症 膣感染症 消化器系疾患 下痢 上腹部痛
 禁忌事項
有効成分または賦形剤に対して過敏症のある人は禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
妊娠可能な女性は.クロルフェンズゾラミド投与中は適切な避妊を行い.クロルフェンズゾラミド投与中止後1カ月間は適切な避妊を継続すること（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項参照）。
TTRアミロイドーシス多発性神経障害患者の標準治療にクロルフェニラミンを追加する必要があります。 標準治療の一環として.医師は患者をモニターし.肝移植の必要性を含む他の治療の必要性を継続的に評価する必要があります。 グルコサミンクロロベンゾレートは.肝移植後の使用に関するデータがないため.肝移植を受けている患者には使用を中止すること。
本製品にはソルビトールが含まれています。 本製品は.稀な遺伝性果糖不耐症の患者には使用しないでください。
運転や機械操作の能力への影響
薬力学的および薬物動態学的プロファイルに基づき.クロルフェンゾラミドは運転または機械類の使用能力に影響を及ぼさないか.または無視できる程度である。
妊娠中および授乳中の女性への使用
妊娠可能な女性
本剤の半減期は長いので.妊娠可能な女性はクロルフェニラミンによる治療中および治療中止後1カ月間は避妊してください。
妊娠
妊娠中の女性への使用に関するデータはありません。 動物実験では.発達毒性が示されている（【薬理毒性】参照）。 妊娠中および避妊していない妊娠可能な女性への使用は推奨されません。
授乳期
動物実験による薬力学的／毒性学的データでは.クロロベンゾール酸は母乳中に分泌されることが示されている。 新生児・乳児へのリスクを排除できないため.授乳中は本製品を禁忌とする。
受胎能力
非臨床試験において生殖能力への障害は観察されていない（［薬理毒性］の項参照）。
[小児用］。
小児では未検討。
老人用】について］
高齢の患者さんへの使用に関するデータは非常に限られています。
高齢者（65歳以上）では投与量の調節は必要ない。
薬物相互作用】について］
健康なボランティアを対象とした臨床試験において.クロルフェネソレート・グルコサミンはチトクロームP450酵素であるCYP3A4を誘導または阻害することはなかった。
また.in vitroのデータでは.クロルフェンゾラミドはチトクロームP450酵素のCYP1A2.CYP3A4.CYP3A5.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19およびCYP2D6を著しく阻害しないことが示されています。
クロルフェンゾラミドのin vitro試験において.クロルフェンゾラミドは臨床的に適切な濃度ではUDPグルクロン酸転移酵素（UGT）.P-gpトランスポータータンパク質または有機アニオン輸送ペプチドトランスポーター（OATP1B1および1B3）基質と相互作用する可能性は低いことが示されている。
しかし.in vitroにおいてクロロベンゾロザミドは排出トランスポータータンパク質であるBCRP（乳癌耐性タンパク質）をIC50=1.16μMで阻害し.このトランスポータータンパク質の基質（メトトレキサート.レスルバスタチン.イマチニブなど）と臨床的に適切な濃度で相互作用する可能性があります。 同様に.クロルフェネシンアミドは.取り込みトランスポーターである有機アニオントランスポーター1（OAT1）および3（OAT3）を阻害し.IC50はそれぞれ2.9μMおよび2.36μMであり.臨床的に適切な濃度でこれらのトランスポーターの基質（例えばNSAIDs.Bumetanide.Furosemide.lamivudine.Methotrexate.Oseltamivir.tenofovir.ganciclovir.adefovir）と相互に作用すると考えられています。 (シドホビル.ジドブジン.ザルシタビン）。
クロロベンゾチオニン・グルコサミンに対する他の薬剤の影響について.相互作用試験は行われていません。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
急性過量摂取の症例は報告されていない。 健康成人を対象とした臨床試験において.クロルフェネソール酸の最高用量は.単回投与では480mg.1日1回2週間反復投与では60mgであった。 報告された治療関連の有害事象は軽度から中等度であり.頭痛.眠気.筋肉痛.不眠症.眼瞼炎.光過敏性反応.失神の前兆などであった。
治療法
過量投与時には.必要に応じて標準的な支持療法を行うこと。
臨床試験】について］
臨床的有効性と安全性
クロベンザプリンの主要試験は.V30M変異を有するTTRアミロイドポリニューロパチーで.主にステージI（通常.歩行補助なし）の患者さん128名を対象に.クロベンザプリン20mgを1日1回投与して.安全性と有効性を評価した18カ月間の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ比較試験です。 主要評価項目は.下肢神経障害スコア（NIS-LL：下肢の神経学的検査に関する医師の評価）およびNorfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy（Norfolk QOL-DN： 患者報告アウトカム.TQOLスコア[）としました。） その他のエンドポイントとして.大神経線維機能（神経伝導.振動閾値.深呼吸に対する心拍反応-HRDB）.小神経線維機能（熱痛・寒冷閾値.HRDB）の複合スコア.修正BMI（mBMI-BMIに血清アルブミン［g/L］をかけたもの）による栄養評価も実施しました。 その後.18ヶ月の治療期間を終了した91名のうち86名が非盲検延長試験に登録され.グルコサミン クロベンゾレート20mgの1日1回投与を12ヶ月間延長しました。
投与18ヵ月後.クロルフェンゾラミドを投与された患者さんの方がNIS-LL反応（NIS-LL変化量2点以下）を示し.以下の表に主要評価項目（事前定義された解析）の結果を示しました。

 クロルフェンゾラミドとプラセボの比較：18ヶ月目のNIS-LLとTQOL（Fx-005試験） プラセボ Vyndaqel 事前に特定したITT解析 N=61N=64 NIS-LL反応者（%）の割合
差（クロロベンゾラート・グルコサミン-プラセボ比較）
差の 95% CI (p値) 29.5% 45.3% 15.8
-0.9%, 32.5% (0.068) ベースラインに対するTQOLの変化 LS 平均値(SE)
LSの平均値(SE)の差
差の 95% CI (p値) 7.2 (2.36)2.0 (2.31)-5.2 (3.31)
-11.8, 1.3 (0.116) 事前に特定した有効性の評価可能な分析 N=42N=45NIS-LL 反応者(%患者)
差（グルコサミンクロロベンゾレートからプラセボを引いた値）
差の 95% CI (p値) 38.1% 60.0% 21.9
1.4%, 42.4% (0.041) ベースラインに対するTQOLの変化 LS 平均値(SE)
LSの平均値(SE)の差
差の 95% CI (p-value) 8.9 (3.08) 0.1 (2.98) -8.8 (4.32)
-17.4, -0.2 (0.045) 事前に設定した ITT NIS-LL responder 解析では.肝移植のため 18 ヶ月より前に治療を中断した患者を nonresponder と分類した。 レジメンに従った18ヶ月間の治療を完了した患者さんの観察データを用いて.事前に規定した有効性評価可能な解析を実施しました。
 副次的評価項目として.クロルフェニラミン投与によりプラセボ投与に比べ神経学的悪化が抑制され.栄養状態（mBMI）が改善することが示されました。 これを下表に示す。
ベースラインに対する18ヵ月目の副次的評価項目の変化.LS平均値（標準誤差）（ITT）（Fx-005試験） プラセボ
N=61 クロル安息香酸グルコサミン
N=64
 P値 プラセボに対するクロルフェネソラートグルコサミンの相対的変化率
NIS-LLのベースラインに対する変化
LS 平均値（SE） 5.8 (0.96) 2.8 (0.95) 0.027-52% 大繊維のベースラインに対する変化率
LS 平均値（SE） 3.2 (0.63) 1.5 (0.62) 0.066-53% ベースラインに対する小線維の変化率
LS 平均 (SE) 1.6 (0.32) 0.3 (0.31) 0.005-81% ベースラインからの mBMI 変化率
LS mean (SE) -33.8 (11.8)39.3 (11.5)<0.0001NAmBMI は血清アルブミンに body mass index を乗じたもの。
NA = 該当なし
ベースラインからの変化をモデルの従属変数とし.治療群.来院月.治療群と来院月の相互作用を含む固定効果因子.および被験者をランダム効果として.非構造化共分散行列を用いた反復測定ANOVAに基づくもの。
 非盲検延長試験において.12ヶ月間の治療中のNIS-LLの変化率は.前回の二重盲検18ヶ月間にクロロベンゾール酸を投与された患者さんと同様であった。
データは限られていますが（21名の患者を対象とした非盲検試験1件）.クロロベンゾール酸の作用機序とTTR安定化の結果から.非V30M変異によるI期TTRアミロイドーシス多発神経障害の患者さんにデキストランクロロベンゾレートの有用性が期待されます。
健康なボランティアにおいて.治療域を超える用量（400 mg）のデクスラゾキサン溶液の単回経口投与では.QTc間隔の延長は認められなかった。
薬理学・毒性学
薬理効果
クロルフェンゾール酸は.トランスサイレチンタンパク質（TTR）の選択的な安定化剤である。 クロベンゾール酸は.チロキシン結合部位でTTRに結合し.4量体を安定化させ.単量体への解離（アミロイド形成の律速段階）を遅らせることができます。
毒性試験
遺伝毒性
クロベンゾール酸グルコサミンのエームス試験.in vitroヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.in vivoラット骨髄小核試験で陰性と判定された。
生殖毒性
デクスラゾキサン15.30および45 mg/kg/日を雄では交配28日前から交配中まで.雌では交配15日前から妊娠7日目までラットに経口投与し.親ラットには毒性は認められなかった。 アミロイドーシス多発性神経障害）の推奨用量（20mg/日）の15倍の用量で投与した］。
妊娠SDラットの器官形成期にデクスラゾキサンを15.30および45 mg/kg/日経口投与した結果.30 mg/kg/日以上の用量（AUCでみるとヒト推奨用量20 mg/日の約32倍）で胎児の体重減少が見られ.ラット胚・胎児形成におけるNOAELは15 mg/kg/日（AUCでみるとヒト推奨用量20 mg/日の約32倍）とされた。 ラット胚・胎児の発生に関する NOAEL は 15 mg/kg/day であった（AUC でみると，ヒトの推奨用量 20 mg/day の約 22 倍）。
妊娠ウサギにおいて.器官形成期にデクスラゾキサンを0.5.2および8 mg/kg/日.8 mg/kg（AUCでヒト推奨用量20 mg/日の約31倍）を経口投与すると.胚・胎児死亡率の増加.胎児体重の減少および胎児奇形の発生率の増加が見られ.この用量で母体毒性も見られた；≥ 0.5 mg/kg/day（AUC でヒト推奨用量20 mg/ 日.の約 31倍）であった。 AUCは，ヒトの推奨用量である20 mg/日の約3倍であり，胎児骨格変異の発生率が増加した。
ラットの周産期発生毒性試験において.妊娠7日目から授乳20日目までクロルフェネゾラミド5.15及び30mg/kg/日を経口投与し.15mg/kg/日（体表面積比でヒト推奨用量20mg/日の約7倍）で子孫の生存率と体重減少.雄性成熟遅延.神経行動学的影響（学習・記憶障害）が観察されました。 記憶障害）。 ラットの周産期発生に関するNOAELは5 mg/kg/day（体表面積換算でヒトの推奨用量20 mg/dayの約2.5倍）であった。
発がん性
トランスジェニックTg.rasH2マウスにクロロベンゾチオニンデキストランを10.30および90 mg/kg/日.26週間連続経口投与しても腫瘍の発生率は増加しなかった。 ラットを用いた2年間の経口がん原性試験において.最高用量は30 mg/kg/日（AUCでヒト推奨用量20 mg/日の61倍の曝露量）であり.腫瘍の発生率の増加は観察されなかった。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
空腹時にグルコサミン クロベンゾレート ソフトジェルを経口投与した場合.血漿中濃度がピークに達するまでの時間（tmax）の中央値は2時間であった。 食品と一緒に投与すると.吸収速度は低下したが.吸収の程度には影響を与えなかった。 これらの結果は.クロロベンゾール酸の空腹時または食後の投与を支持するものである。
流通
クロロベンゾール酸は.血漿タンパク質との結合率が高い（99.9%）。 見かけの定常状態での分布容積は25.7Lであった。
生体内変換と排泄
クロロベンゾール酸がヒトで胆汁を介して排泄されるという明確な証拠はない。 前臨床試験データから.クロロベンゾール酸はグルクロン酸抱合により代謝され.胆汁を介して排泄されることが示唆された。 この生体内変換経路は.投与量の約59％が糞便中に.約22％が尿中に回収されることから.ヒトにおいてもっともらしい経路であると考えられる。 健常人にクロルフェニラミン20 mgを1日1回14日間投与したときの平均定常半減期は59時間.平均総クリアランスは0.42 l/hであった。
投与量と時間のリニアリティ
クロルフェニラミンとして15.30または60 mgを1日1回14日間投与した結果.CmaxおよびAUCは15 mg – 30 mg投与間で用量依存的に増加し.30 – 60 mg投与間では用量比例的に増加せず.30 mg以上の用量で吸収過程の飽和が確認された。
20 mgを単回および反復投与した際の薬物動態パラメータはほぼ同じであり，複数回投与してもクロルフェネソラートの代謝は誘導または阻害されないことが示唆された。
デキストラン20 mgを1日1回14日間投与した結果.14日目に定常状態に達した。Cmax（ss）およびCmin（ss）はそれぞれ2.7および1.6 μg/mlであった。
特別な人々
肝機能障害
薬物動態データから.中等度肝障害者（Child-Pugh スコア 7-9） では.健常者と比較して.クロロ安息香酸塩の全身曝露量が減少し（約 40%）.総クリアランスが増加する（0.52 l/h 対 0.31 l/h）ことが示された。これは.中等度肝障害者ではクロロ安息香酸塩の非結合割合が高いためと考えられる。 中等度の肝障害患者では健常者に比べてTTR濃度が低いため.クロロベンゾール酸とその標的タンパク質TTRとの化学量論は.TTR四量体を安定化するのに十分であり.したがって用量調節は必要ありませんでした。 重篤な肝障害を有する患者におけるクロロベンゾール酸の曝露量は不明である。
腎臓障害
クロルジアゼポキシドは腎障害のある患者での評価はされていないが.腎障害のある患者での用量調節は必要ないと考えられる。
高齢者
母集団薬物動態の結果から.60歳以上の被験者では.60歳未満の被験者と比較して.定常状態の推定クリアランスが平均19％低くなっています。 しかし.このクリアランスの差は若い被験者と比較して臨床的に有意ではなく.薬物の定常状態のレベルにも臨床的に意味のある差は生じなかった。
[ストレージ】です。］
密閉して25℃で保存する。
パッケージング
アルミプラスチック製ブリスター包装（ブリスター素材：PVC/アルミホイル/oPA/PVC.カバー素材：アルミホイル）。
1ブリスターに15ソフトジェルが入っています。
パッケージ仕様：30カプセル/箱
[有効期限
24ヶ月
実行標準
輸入登録基準：JX20190246
認証番号】認証番号

 [販売承認取得者
保有者名：ファイザー・ヨーロッパ MA EEIG
保有者住所：Boulevard de la Plaine17, 1050 Bruxelles, Belgium
メーカー] [メーカー
会社名：Catalent Pharma Solutions, LLC
生産拠点住所：2725 Scherer Drive, St.Petersburg, FL 33716, USA
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