ネオアジュバント化学療法は.術前化学療法.導入化学療法.初期化学療法とも呼ばれ.手術前に全身性の化学療法剤を投与することを指します。 ネオアジュバント化学療法は新しい治療法ではなく.全身治療という意味でアジュバント化学療法とは異なる時期の治療を指します。
乳がんに対するネオアジュバント化学療法は.1970年代に始まりました。 乳がん治療における術後補助化学療法の確立に伴い.手術不能な局所進行乳がんに対するネオアジュバント化学療法が可能となり.この患者さんに対するネオアジュバント化学療法の普及は.化学療法による腫瘍縮小により手術が可能となり.患者さんのQOLの大幅な向上が期待できるようになりました。 その後.ネオアジュバント化学療法が腫瘍を縮小させ.乳房温存を達成することが臨床試験で示されています。 ネオアジュバント化学療法は.1980年代から手術不能な局所進行乳癌に使用され.優れた結果を得ています。
手術不能な局所進行乳癌での成功や乳房温存率の向上と.ネオアジュバント化学療法がより良い全身効果を示すと思われる動物実験が相まって.手術不能な早期乳癌にネオアジュバント化学療法を拡大できるかという疑問が出てきました。 この疑問を証拠に基づいて確認するため.1980年代半ばから一連の前向き無作為化比較試験が実施され.その最大のものがNSABPのB-18試験とB-27試験であった[4]。 シクロホスファミド（AC）を用いた術前新アジュバント化学療法は.術後アジュバント化学療法と比較して無病生存率（DFS）と全生存率（OS）を改善するか.（ii）新アジュバント化学療法に対する腫瘍反応性は予後と相関するか.（iii）新アジュバント化学療法により.腫瘍反応性は改善するか.など。 (3) ネオアジュバント化学療法が乳房温存率を向上させるかどうか。 B-18試験では.751名の患者さんがACに対するネオアジュバント化学療法を.742名の患者さんがACに対する術後アジュバント化学療法を受けられました。 最新の発表データは.追跡期間中央値16年の研究です。ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法でDFSとOSに有意差はありませんでしたが.ネオアジュバント化学療法で病理学的完全奏効（pCR）を得た患者は.そうでない患者より予後が良好でした。ランダム化前に乳房温存手術の準備ができた患者に対しては.ネオアジュバント化学療法がそのグループの予後を改善させました。 B-27試験には2,411名の患者さんが登録され.ACネオアジュバント化学療法後に手術（AC→surgery）.AC順次ドセタキセル（T）ネオアジュバント化学療法後に手術（AC→T→surgery）.ACネオアジュバント化学療法後に手術とTアジュバント化学療法継続（AC→surgery→T）という3グループにランダムに割り振られました。 最新の発表データは.追跡期間中央値8.5年の研究によるものです。ACに加えてTを用いたネオアジュバント化学療法レジメンは.患者のpCR率を13%から26%に高めましたが.DFSとOSを改善することはありませんでした。 また.合計3,946名の患者さんを対象とした11の臨床試験のメタアナリシスでは.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法と比較して.DFS.OS.無遠隔転移生存率を改善せず.むしろ局所再発のリスクを増加させることが示されています。 もちろん.ネオアジュバント化学療法で局所再発のリスクが高まるのは.乳房温存率の上昇や.臨床的完全奏効（CR）の患者の中に手術を行わず放射線治療のみを行った患者がいることと関係があると思われます。 結論として.ネオアジュバント化学療法は全身療法を早期に行うことで予後を改善するという仮説はあるものの.この仮説を裏付ける大規模ランダム化比較試験はまだないため.現状ではネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法ではDFSとOSに差がないと考えられています。
ネオアジュバント化学療法の利点と欠点はまだ議論の余地がありますが.国際的にほぼ合意されている利点は.腫瘍を縮小して手術を容易にすること.手術不能な局所進行乳癌の切除率を改善すること.腫瘍が大きい一部の患者の乳房温存の成功率を高めること.などが挙げられます。 デメリットとしては.生体内腫瘍のキャリーオーバーの長期化.効果のない手術の遅延.アクセス制限による診断ミス.予後良好の過剰治療.予後とプロトコルの選択の危うさなどが挙げられる。
ネオアジュバント化学療法は.乳がん治療の分野ではホットな話題であり.研究の焦点でもあります。ネオアジュバント化学療法に関わる会議のたびに.白熱した議論が交わされることもあります。 国内学会で頻繁に議論されるネオアジュバント化学療法に関する10のホットイシューを紹介します。
1.B-18.B-27でネオアジュバント化学療法がpCRを達成することで生存率が向上することが証明されたが.pCRが目指すところか。
B-18試験.B-27試験ともに.ネオアジュバント化学療法でpCRを達成した患者は達成しなかった患者に比べて有意に予後が良好であったことから.pCRを達成した患者は生存率が向上し.ネオアジュバント化学療法ではpCRを追求すべきゴールであり.pCR達成の可能性がある以上.ネオアジュバント化学療法は止めるべきではないとの考えもあります。
この問題に関してまず理解すべきことは.比較に関わったpCR患者とnon-pCR患者はともにネオアジュバント化学療法を受けていたこと.すなわち.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法の比較ではなく.2つのサブグループ間の比較であり.したがってpCRとnon-pCR間の比較からはネオアジュバント化学療法またはアジュバント化学療法の優劣についての結論は導き出せなかったことである。
また.B-18.B-27試験では.ネオアジュバントとアジュバントの化学療法でDFSとOSに差がないことが確認された。 pCR患者がネオアジュバント化学療法によって生存率を向上させるかどうかを理解するには.2つの可能性がある。 一つ考えられるのは.pCRを達成した患者はネオアジュバント化学療法で生存率が向上するが.患者の全生存率は変わらないので.pCRでない患者はネオアジュバント化学療法により生存率が低下したという結果にしかならないことである。 誰かが得をすれば.誰かが苦しむことで.全体として変化が起きないようにしなければならないのです。 もし.上記の推論が成り立つのであれば.pCR患者への利益は.大多数の非pCR患者の不利益に基づくことになる。 もう一つ考えられるのは.ネオアジュバント化学療法でpCRとなった患者さん自身にとっては.術後の化学療法がちょうどよく.患者さん自身の生存率は変わらなかったということです。 その意味で.ネオアジュバント化学療法は.予後良好で化学療法感受性が高く.アジュバント化学療法も有効な患者を選別するスクリーニング試験に過ぎず.ネオアジュバント化学療法が生存者数を増やすことはないのです。
倫理的には.「害を及ぼさない」ことが医療行為の最優先原則であるため.2番目のシナリオが望ましいと言えます。 さらに.臨床試験では.pCRの患者さんにもアジュバント化学療法が有効であること.pCR率を上げても全生存率が向上しないことが示唆されています。 B-27試験では.第2群はAC→T→手術.第3群はAC→手術→Tで.第2群はネオアジュバント化学療法にTを加えたためpCR率が26％.第3群はアジュバント化学療法にT.ネオアジュバント化学療法にACのみを用いたためpCR率が13％であった。 このことは.第2群におけるpCR率の上昇は.より効果的なTの添加によるものであることを示唆している。患者は.アジュバント化学療法においてもTの使用が有益であり.pCRは全生存期間を改善しなかった。
乳がん治療の目標は.患者さんのQOL（生活の質）と生存率を向上させることです。 pCRの患者さん全員が再発しないわけではなく.pCRのない患者さん全員が再発するわけでもない。pCRはDFSやOSを表すものではないので.乳がん治療の最終目標はpCRではなく.pCRは「追求してはいけない」のだそうです
2.アジュバント化学療法に適した乳がんは.すべてネオアジュバント化学療法で治療できるのでしょうか？
ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法に適したすべての乳がんに行うことができる」という声明は.国際的な専門家
パネル)を2006年に開催しました。 国際専門家会議は.欧米など先進国の専門家を招いて2年に1回開催され.専門家の意見に基づきコンセンサスを得ています。
まず.アジュバント化学療法の適応はネオアジュバント化学療法の適応と同じなのでしょうか？ 最新のNCCNガイドラインによると.術後補助化学療法の適応は.腫瘍が1cmを超えるかリンパ節転移を有する患者.または腫瘍の大きさが0.6-1cmの高リスクの患者となっています。 St Gallenコンセンサスは.術後補助化学療法の適応を中間または高リスクの患者として提案しています。 最新のNCCNガイドラインとSt Gallenコンセンサスによると.ネオアジュバント化学療法の適応は.手術不能な局所進行病変の患者.または乳房温存を期待できるが腫瘍が大きすぎて温存が困難な患者となっています。 このことは.アジュバントとネオアジュバントの化学療法の適応が全く異なることを示しています。 第二に.術前化学療法の必要性の判断が非常に困難であることです。 術前のリンパ節転移の状態を正確に把握することができない.粗針吸引の結果が代表的でない.血管血栓の状態がわからない.大きいがin situが主体の腫瘍では術後補助化学療法を必要としない場合もある。
実際.2008年の国際専門家会議コンセンサスでは.現在のNCCNガイドラインやザンクトガレンコンセンサスと同様に.手術不能または乳房温存が期待できるものの.腫瘍が大きすぎて乳房温存ができない患者に対してネオアジュバント化学療法が適応されると改訂されました。
3.トリプルネガティブ乳癌はネオアジュバント化学療法で治療すべきか？
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は.乳がんの中で最も多い病型です。
TNBCの大半は予後不良の基底細胞様乳癌であり.現在は化学療法が治療の中心となっており.TNBCに対するネオアジュバント化学療法は高いpCR率を示しています[9]。 TNBCに対するネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法を比較したプロスペクティブスタディーはない。 しかし.TNBCでpCRの患者は予後が良いが.非pCRの患者の大半は腫瘍の進行が早いため手術で失われることを示す研究もある[9]。 TNBCのpCR患者がネオアジュバント化学療法から「恩恵」を受けるとすれば.その「恩恵」は.一部の患者では効果がない.あるいは急速な進行という犠牲の上に成り立っているのです 実際.TNBCはpCR率に影響を与える1つの要因に過ぎない。 TNBCでpCRとなった患者は化学療法に感受性が高く.術後補助化学療法がよく効く。 さらに.TNBCのすべての患者がpCRを達成するわけではなく.非CR.あるいは無効な患者の割合も多く.この患者群は他の種類の腫瘍の非CR患者よりも進行が速いため.TNBCをネオアジュバント化学療法の適応にすることはできない。
予後不良でpCR率の高いヒト上皮成長因子受容体2（HER-2）陽性乳がん患者もネオアジュバント化学療法を行うべきと考える学者もいるが.これもTNBCと同じ誤解があるようである。 予後不良やpCR率が高いことは.ネオアジュバント化学療法の適応にはならない。
4.ネオアジュバント化学療法は.乳がんの最新治療コンセプトと古い治療モデルの衝突か？
ネオアジュバント化学療法には「新しい」という言葉がついていますが.「最新の治療コンセプト」というわけではありません。 ネオアジュバント化学療法は.1970年代にシクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル（CMF）が乳がんに対する術後補助化学療法として導入されて以来.手術不能な局所進行乳がん患者さんに使用されています。 ネオアジュバント化学療法のレジメンも.アジュバント化学療法におけるアントラサイクリン.パクリタキセル.トラスツズマブなどの標的薬剤の登場により更新されています。 ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法は.いずれも乳癌の包括的治療の重要な要素である。 ネオアジュバント化学療法は「最新の治療概念」ではないし.アジュバント化学療法は「古い治療モデル」でもない。
5.ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法よりも.できるだけ早期に全身を治療するため.より優れているのでは？
Fisherらは.乳がんの原発巣を切除すると「腫瘍増殖因子」が放出され.これが遠隔の「転移巣」の増殖を促進するが.原発巣を切除する前に局所放射線療法や全身化学療法.内分泌療法を行うとこの「腫瘍増殖因子」を抑制できることを動物モデルで明らかにした。 原発巣の切除前に行う局所放射線治療や全身化学療法.内分泌療法は.この「腫瘍増殖因子」の放出を抑制し.「転移巣」の増殖を抑制することができます。 そのため.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも全身微小転移に有効であるとされ.ネオアジュバント化学療法は「リスク低減」であり.再発転移のリスクが高い人はネオアジュバント化学療法を受けるべきとさえ言われています。 では.実験動物で得られたこの結論は.臨床に適用できるのでしょうか？ ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも再発・転移のリスクを低減させるか？
実際.Fisher動物モデルでは.ヌードマウスの左右の脚に異なる数の腫瘍細胞を植え付けた結果.右脚に5〜7mm.左脚に3〜5mmの大きさの移植腫瘍ができ.右脚の大きな移植腫瘍を「原発部位」.左脚の小さな移植腫瘍を「転移部位」と定義しているか 右脚の大きなグラフトを「原発巣」.左脚の小さなグラフトを「転移巣」または「残存病巣」と定義し.その後.右脚を切除して左脚のグラフトの増殖を観察しました[10]。 したがって.いわゆる「転移」は「原発巣」からの転移ではなく.臨床における患者さんの実情に即していないのです。
実際.ネオアジュバント化学療法による全身治療への移行時期は.アジュバント化学療法に比べてそれほど早くはありません。 ネオアジュバント化学療法に先立つ病理学的証拠（コアニードル吸引生検またはマクマートン生検.腫瘍組織のパラフィン切片ヘマトキシリン・エオジン染色および免疫組織化学分析）の取得には通常1週間.前リンパ節生検を実施する場合はそれ以上かかることがあります。 一方.術後補助化学療法では.術後の回復と抜糸に2週間を要し.両者の差は最大でも1週間程度にとどまります。 しかし.ネオアジュバント化学療法は.局所治療を遅らせる。 ネオアジュバント化学療法は通常数ヶ月.場合によっては6ヶ月以上かかるため.体が腫瘍を運ぶ期間が著しく長くなり.同様に原発部位から血液中に腫瘍細胞が放出される可能性も高くなります。 さらに.ネオアジュバント化学療法に失敗した患者さんは.手術や治癒の道を永遠に失ってしまうかもしれません。 さらに重要なことは.大規模ランダム化比較臨床試験B-18とB-27の結果とメタアナリシスにより.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法でDFSとOSに差がなく.ネオアジュバント化学療法は「リスクを低減しない」ことが明確に確認されたことです[4]。 したがって.ネオアジュバント化学療法がアジュバント化学療法より優れているとするのは不適切である。
6.ネオアジュバント化学療法は.特に最初のレジメンが失敗した患者が恩恵を受けることができる最良の生体内薬物感受性試験手段であるか？
ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法とは対照的に.有効性を評価できる病巣があり.したがってin vivo薬剤感受性試験を行うことができるという考え方は魅力的で.一部の学者がネオアジュバント化学療法を選択する重要な理由であると思われます。
しかし.現在の臨床試験では.ネオアジュバント化学療法に対する「in vivo薬剤感受性試験」は実際には実施不可能であることが示されている。 ドイツで行われた2,090名の前向き研究であるGeparTrio試験では.全例にドキソルビシン＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド（TAC）によるネオアジュバント化学療法を2コース行った後に効果判定し.TACに反応しなかった被験者については2群に無作為に割り付けられました。 患者さんは.TACを4コース続けるグループと.非交差性Vincristine + Capecitabine（NX）に切り替えるグループの2つに無作為に分けられました。 その結果.TAC2クールで効果が得られなかった患者さんでは.最善の手段（超音波検査または身体診察）で評価した総合効果率（CR＋部分奏効（PR））は依然として69.5％.pCR率は5.3％でしたが.NXに変更後の総合効果率は62.5%.pCR率は6％と.全く効果が得られませんでした。 両者に統計的な差はなかった。 また.乳房温存率にも差はなかった。 この結果から.初期治療に失敗した患者さんは.元のレジメンを継続すれば効果が得られる可能性がありますが.交差耐性のないレジメンに切り替えても効果が得られない可能性が高いと考えられます。 英国におけるネオアジュバント化学療法増感試験のもう一つの前向き研究であるAberdeen試験では.すべての被験者が最初にシクロホスファミド＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋プレドニゾン（cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + prednisone, CVAP）を4コース投与した後 効果がなかった人はドキソルビシンに変更し.効果があった人はドキソルビシンかCVAP化学療法を4コース継続し.その後手術する方法に無作為に分けられた。 その結果.初回治療で有効だった患者さんでは.ドキソルビシンに切り替えるとpCR率が15%から31%に上昇した。つまり.初回治療で有効だった患者さんは.他のレジメンに切り替えるとより有効である可能性がある。一方.CVAPが失敗した患者さんはドキソルビシンに変えてもpCR率が2%しかなかった。これもGepartrioの結果との一致をみている。 さらに.アバディーン試験では.CVAPによる初期治療が有効な患者さんがネオアジュバント化学療法を継続した場合.全例で64％しか有効でなく.3.5％は進行性疾患（PD）にさえなっていることも明らかになりました。つまり.初期治療が有効だった患者さんの1/3は元のレジメンで継続すると効果がなくなるかPDになってしまうと言うことです。 これらの2つの前向き研究は.ネオアジュバント化学療法によるin vivo薬剤感受性試験は.聞こえは良いが.臨床では実行不可能であることを決定的なデータで裏付けている。
7.ネオアジュバント化学療法は過剰な化学療法や効果のない化学療法を回避できるか？
アジュバント化学療法の欠点は.標的病変がないことと.有効性の評価が難しいことであり.これはネオアジュバント化学療法の利点である。 しかし.これまでの解析で.ネオアジュバント化学療法の「薬剤感受性試験」は.効果のない化学療法レジメンや非効率的な化学療法を避けるための臨床ガイドにはならないことが示されている。 実際.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも盲点になっています。 第一に.術前のサンプリングが代表的でなく.リンパ節や血管血栓の状態が不明で.術前診断の誤りにつながること.第二に.効率を追求するあまり.ネオアジュバント化学療法にアントラサイクリン＋パクリタキセルを併用し.一部の予後良好な患者や管内がん優位の患者に過剰な治療を行うこと.第三に.ネオアジュバント化学療法により腫瘍に関する本来の情報に変更が加えられ.予後やその後の治療選択に影響があること.である。 ここでもネオアジュバント化学療法は腫瘍の本来の情報を変え.予後の判断やその後の治療法の選択に影響を与える。 一方.アジュバント化学療法では.より正確な病理学的病期分類と腫瘍の生物学的性質が明らかになり.より個別的な治療戦略が可能になります。
8.ネオアジュバント化学療法をフルコースで行わないと目標は達成できないのでしょうか？
ネオアジュバント化学療法の期間についてはまだ多くの議論があり.ある学者はネオアジュバント化学療法はその目的を達成するために6-8コース.あるいはそれ以上の期間が必要であると考えています。 乳がん治療の目的は.生存率を高め.QOL（生活の質）を向上させることであるはずです。 この問題は.先に述べたGeparTrio試験でも検討されている[11]。 GeparTrio試験では.TAC2クールで治療した患者を2群に分け.TACを4クール継続する群と6クールまで延長する群に無作為に振り分け.より多くのコースでpCR率や乳房温存率が改善されるかどうかを検証した。 その結果.ネオアジュバント化学療法のコースを延長しても.pCRや乳房温存率は改善せず.むしろ化学療法の毒性が増し.患者さんの手術や術後の回復に影響が出ることがわかりました。 術前治療の不十分なコースでpCRを達成できなかった患者さんでも.ネオアジュバント化学療法でpCRを達成できれば.術後補助化学療法で化学療法と同じ効果を得ることができるのです。 しかし.いたずらに治療期間を延長すると.当初は化学療法に感受性があった腫瘍細胞の一部に二次耐性が生じ.すでに縮小した腫瘍が再び成長し.さらには手術の機会を失うことになりかねません。 ネオアジュバント化学療法の「目標」はpCRではなく.外科的切除率を上げ.乳房温存率を向上させることである。 したがって.手術や乳房温存が可能な程度に腫瘍が縮小したら.手術のためにネオアジュバント化学療法を中止し.術後補助化学療法で治療方針を継続することが必要です。
9.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法の効果に差はないので.ネオアジュバント化学療法を選択してもよいのでは？
ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法ではDFSとOSに差はないが.個々の患者にとって.ネオアジュバント化学療法後に腫瘍が進行すると.乳房温存や手術の機会が失われ.早期乳がんは局所進行.あるいは転移性となってしまい.不必要なネオアジュバント化学療法は病理病期やその後の治療の複雑性を高めることになる。 “Do no harm “はヒポクラテスの誓いの最初で最も基本的な原則です。 術後化学療法と比較して効果が期待できないのに.なぜ患者は乳房温存や手術の機会を失い.治療を遅らせるリスクを負わなければならないのでしょうか？
さらに.医師と患者の間に緊張が走り.「証明の逆転」が起きている現在.早期の手術可能な乳がんに対するネオアジュバント化学療法中に腫瘍の進行や転移まで「証明」することはできるのか。 特に一次病院では.やみくもにネオアジュバント化学療法を行うことによってもたらされるかもしれない法的問題にも高い優先順位をつける必要があるのです。
10.ネオアジュバント化学療法は.2つの異なる治療法を比較するのに最適な方法ですか？
乳がん治療の最終目標はOSの改善であるべきですが.OSのフォローアップには10年以上.あるいは数十年を要し.時間とコストがかかりすぎるのです。 DFSはアジュバント化学療法におけるOSの代理として用いることができるが.DFSのデータも数年のフォローアップが必要である。 ネオアジュバント化学療法では.pCRをOSの代替指標とすることができ.数ヶ月でpCRのデータが得られるため.効率が大幅に向上し.コスト削減にもつながります。 このような有利な条件から.ネオアジュバント化学療法はスクリーニング治療の最適な試験場といえます。 しかし.まだ考慮しなければならない問題があります。 まず.臨床試験である以上.倫理委員会を通じた同意取得.リスクコミュニケーション.患者さんからのインフォームドコンセントが必要です。 第二に.pCRを達成した患者さんがすべて再発しないわけではなく.また.再発しなかった患者さんがすべて再発するわけでもありません。 したがって.pCRはOSに代わるものではなく.ネオアジュバント化学療法によってスクリーニングされた治療レジメンは.長期追跡調査におけるOS結果によって確認する必要があるのです。
つまり.ネオアジュバント化学療法の適応は.①切除率向上のための手術不能局所進行乳癌.②乳房温存を強く希望し.腫瘍の大きさを除いて乳房温存の基準を満たしている手術可能早期乳癌.③正式な手続きを踏んだデザイン性の高い臨床試験.であるべきだと考えます。 これらは.最新のNCCNガイドラインやネオアジュバント化学療法に関するザンクトガレンコンセンサスの原則でもある。 ネオアジュバント化学療法については.冷静に判断し.原則を厳守し.乱用せず.できることなら手術の機会を失わず.できることなら乳房温存の機会を失わないようにしなければなりません。