I. 思春期の正常な発達
思春期は.生殖能力の獲得を頂点とする幼年期から性成熟期への重要な移行期であり.子どもの発達の最終段階であり.身長の伸びの第二のピークとなる時期である。 性器や第二次性徴の急速な発達と身体的成長の加速が特徴で.それに伴い心理的・行動的な面でも変化が見られます。
思春期の最も早い兆候は睾丸の肥大で.その後アンドロゲンの増加.二次性徴.成長の加速が起こり.男子の思春期の平均期間は4.9年.身長の伸びは約25〜30cmとされている。 成長速度が低下し.完全に停止する。 男の子のヒゲは.あごに生えると.もう生える余地がないのが普通です。
思春期の最も早い兆候は卵巣の肥大（しばしば乳房の発達を伴うが.超音波検査でなければ発見が難しい）であり.その後エストロゲンの増加.第二次性徴の出現.成長の促進が見られる。 女子の思春期の長さは平均約4.7年で.身長の伸びは合計約20～25cm.そのうち約1年は思春期中期で.年間10cm近く伸びる急成長期でもある。初潮を迎えると.伸び率は急激に低下し.合計4～8cm程度の成長が続く。初潮から2年経つと.一般に身長が伸びにくくなると言われている。 正常な女の子でも.急成長期があまりない子もいます（骨の急成長期であることが多いので.急成長期がないことは必ずしも悪いことではありません）。 急成長期であれば.1年で10cm伸びて2年骨年齢が上がる方が.1年で6cm伸びて1年しか骨年齢が上がらないより良いとは言えません）。
正常な思春期の開始は.複数のホルモンと多くの神経伝達物質の相互作用の結果であり.非常に複雑なプロセスです。 思春期が始まるプロセスは.現在.中枢神経系によって制御される神経内分泌調節因子のネットワークの結果であると考えられている。 しかし.思春期開始の原因やメカニズムは.まだ十分に解明されていない。
1.生殖腺安定剤説。
この説は.視床下部-下垂体-性腺軸（HPGA）の負のフィードバック結合は新生児期から幼児期にかけて既に確立されているが.その抑制機能はまだ成熟していないとするものである。 この頃.ゴナドトロピン（Gn）の分泌量が多く.思春期に似た状態になることがあるため.「ミニ思春期」と呼ばれる。1歳を過ぎると負のフィードバックの閾値が変化し.感度が上がり.その負のフィードバック効果が徐々に強くなっていく。 は低い水準にある。 思春期前夜になると.負のフィードバックの閾値が上昇し.感受性が低下し.視床下部からのGnRH分泌と下垂体からのGn分泌が増加し始める。 思春期以降.GnRH放出の頻度と大きさが著しく増加し.LHとFSHの脈動性分泌が増加して生殖腺の発達が促進されます。
2.中枢神経制御の理論。
GnRH放出の抑制因子と興奮因子のバランスは.中枢神経系によって調節されています。 思春期前のγ-アミノ酪酸（GABA）ニューロンなどの抑制性アミノ酸は.トロトロと分泌され.GnRH放出を抑制する。思春期が始まる頃には.そのトロトロが減少し.GnRH放出に対する抑制作用が弱くなる。 同時に興奮性因子を分泌するニューロンの緊張が高まり.グルタミン酸などの興奮性メディエーターがGnRHニューロンを刺激し.両者のバランスが興奮性方向に移行してGnRH放出が有利になり.視床下部からのGnRHの周期的分泌が増強され思春期の発達につながる。
3.思春期の開始は.GnRH分泌パターンの発達と関連している。
現在では.視床下部がGnRHを脈動的に分泌し始めて初めて思春期が開始されると考えられている。GnRH分泌のリズムは.視床下部の弧状核にある「GnRHパルスジェネレーター」によって調節されています。 この脈動刺激は.下垂体のLHとFSHの分泌機能を維持するために必要です。 このGnRHの脈動分泌は夜間にのみ起こり始め.夜間の睡眠後にLHとFSHの分泌が脈動的にピークを迎えることになるのです。 夜間のGn分泌が脈動的に増加するのは思春期初期に特徴的で.女子はまずFSHが優位に上昇し.次いでLHが上昇します。 思春期が進むと.GnRHは24時間パルスで分泌され.LHとFSHの概日パルスの分泌頻度とピークが増加し.両者の比率は徐々にLH/FSH≧1に移行し.思春期に中枢制御が完全に活性化することが重要なサインとなります。 同時に.Gnに対する生殖腺の感受性も高まり.性ホルモンのレベルが上昇することがわかります。
4.レプチンは生殖器系の代謝シグナルである。
1970年代にはすでに.Frischらは.思春期の開始と初潮の重要な要因の1つが.臨界体重と脂肪蓄積のある閾値の達成であることを発見している。 最近のレプチンの研究では.体脂肪の代謝を調節するだけでなく.神経内分泌生殖器系の代謝シグナルであること.思春期との関連などが明らかにされています。 思春期の刺激因子ではなく「容認因子」として.神経ペプチドY.アンジオテンシン.グレリンなどの栄養代謝調節に関わる他のペプチドとともに.思春期開始の中心的なシグナルとなり.複雑な調節効果のネットワークを通じて生殖軸の調節と密接に関連しています。
思春期前の少年少女では.レプチン値がFSH.LH.性ホルモンに先立って上昇することが.数多くの研究で明らかになっています。 思春期の発症にはレプチンの関与が必要であるが.両者には大きな違いがある。 男子の場合.レプチン値はG2期に上昇してピークに達し.G5期に低下して低値になる。 レプチンはFSH.LH.Tと負の相関があり.テストステロンが上昇するとレプチンレベルは低下するが.これは主にテストステロンの上昇が脂肪組織でのレプチン生成を直接阻害するためである。 このことから.レプチンは.男子の思春期発達の初期を刺激した後.その全経過に必要な因子ではなくなっていることが示唆される。 一方.女子の場合.レプチン値はB1期からB5期まで徐々に上昇し.エストロゲン値の上昇とともに高いレベルを維持し.B5期にピークに達する。 レプチンは FSH.LH.E2 と正の相関がある。 つまり.レプチンは女子が思春期を迎えるのを助けるだけでなく.将来的に生殖機能を正常に維持する役割を担っているのです。
5.インスリン様成長因子-1（IGF-1）は.思春期開始の重要なシグナルである。
単離ラットの視床下部細胞に培養液中でIGF-1を添加すると.GnRHの分泌が増加することが実験で証明されています。 したがって.IGF-1は思春期開始の代謝シグナルである可能性が提唱されている。 1歳から18歳の小児および青年におけるIGF-1の測定から.IGF-1は年齢とともに徐々に増加し.女子では13歳.男子では15歳をピークに.思春期発育のピーク年齢と一致していることが分かっています。 近年.細胞生物学的研究により.卵巣顆粒膜細胞や卵胞膜細胞がIGF-1産生の場であること.IGF-1受容体とその作用が明らかになり.ゴナドトロピンと協調して卵巣細胞の増殖.分化.性ホルモン合成に重要な役割を担っていることが分かってきました。
早くも1955年には.思春期における乳房の初期発達がGHによって引き起こされることが明らかにされた。 乳腺にはGHとIGF-1の受容体があり.GHは乳腺のIGF-1 mRNAの発現を増加させます。 しかし.E2の乳腺発育への影響はIGF-1産生後であった。 思春期の乳房の発達には.GHとIGF-1が大きな役割を果たしていますが.完全な乳房の発達には.両者とE2の複合的な作用が必要であることがわかります。
6.副腎皮質機能の出現。
思春期前後には.副腎皮質系のアンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）とデヒドロエピアンドロステロン硫酸（DHEA-S）が著しく増加し.次いでアンドロステンジオンが徐々に増加します。 したがって.副腎皮質の解き放たれた状態が.HPGA軸の成熟の前兆である可能性が推測されるのである。 かつて.副腎皮質アンドロゲン合成は.下垂体コルチコトロピン細胞によるオピオイドメラノコルチノーゲン（POMC）の産生と.下垂体からの副腎皮質アンドロゲン刺激ホルモン（CASH）の分泌により.副腎皮質網状組織の成熟を刺激したりその酵素活性を変化させたり（17α水酸化酵素および17-20リアーゼ活性の増加）して増加すると考えられてきました。 しかし.現在では.副腎皮質機能の開始とHPGA軸の成熟は関係ないと考えられている。
II.思春期早発症に関する定義。
思春期発育の開始年齢.発育速度.成熟年齢.発育の程度に個人差があるだけでなく.人種間.性別間にも大きな差があることが分かっています。 また.同じ人種や性別.よく似た環境で生活している個人間でも違いがあります。 思春期の発達には.遺伝的要因.栄養的要因.情緒的要因.環境的要因.社会的要因.そして病気など.様々な要因があります。
欧米のいくつかの国の統計によると.過去100年間.思春期年齢は10年ごとに3〜4ヶ月ずつ進んでいる。 国内のデータでも.女子の初潮年齢は早くなっており.例えば北京では1963年の平均初潮年齢は14.5歳.1984年は12.4歳.最新のデータでは2004年は12.1歳となっている。 1993年に香港で行われた調査では.7〜8歳では早熟とは言えない7歳までに乳房が発達した女子が10％.初潮を迎えた女子が50％で.30年前の調査より6カ月早く12.5歳になっていた。 そのため.思春期早発症の定義は.世代や地域によって適切に対応する必要があります。
思春期早発症とは.その地域の正常な青年のその徴候の出現の平均年齢-2.5SD（標準偏差）より低い年齢で出現する二次性徴と定義することが示唆されています。 現在の教科書では.一般に女子は8歳までに第二次性徴を迎え.10歳までに月経が始まり.男子は9～10歳までに第二次性徴を迎え.過度の身体的成長を伴い.これを思春期早発症と呼ぶと規定されています。
思春期早発症の分類について。
1.GnRH依存性思春期早発症：中枢性思春期早発症.真性思春期早発症とも呼ばれる。
二次性徴の早期出現だけでなく.性機能の早期発達・成熟を伴うHPGAの本当の開始であり.すべて同性早発思春期である。 発育過程は通常の思春期と同じで.成熟過程が進行し.最終的には生殖能力を持つ個体に成長します。
2.非GnRH依存性思春期早発症：末梢性思春期早発症または偽性思春期早発症とも呼ばれる。
ある種の第二次性徴が現れるだけで.生殖腺や性機能の成熟.すなわち生殖腺軸の開始はないのである。 同性愛の思春期早発症と異性愛の思春期早発症のどちらにもなりえます。
3.不完全な中枢性思春期：正常変異型思春期.部分的思春期とも呼ばれる。 HPGAの部分的な開始により.ある種の第二次性徴のみが早期に出現することを指し.一般に自己限定的である。
例えば.単純な乳房の早期形成.単純な陰毛の早期形成.単純な初潮の早期出現などである。
4.思春期早発症：8歳未満の女子に性的発達が現れることを思春期早発症という。 しかし.精巣の肥大を発達のしるしとする男子に比べ.女子が乳房の発達を最初のしるしとするのは.あまり科学的ではありません。 理想を言えば.女の子は卵巣が発達して初めて性ホルモンが増え.その後に初めて乳房が発達するので.卵巣の発達を最初のサインとすることも意味がありますが.卵巣は腹腔内にあるので超音波検査をしなければ事前に知ることができません。 乳房が発達してから初潮を迎えるまでの期間は.4～5年だったり1年未満だったりと個人差が大きいので.絶対とは言い切れませんが。 少年少女ともに.発育の兆候は思春期前にしか現れない。 予測される成人の身長が低い場合.思春期早発症と診断し.医学的介入を行うことができる。
IV. 特発性中枢性思春期早発症（ICPP）について
小児の真の思春期早発症の原因としてよく知られており.女児の思春期早発症の約80-90％.男児の思春期早発症の約40-50％を占めています。 男児より女児に有意に多く.女児ではエピソード性になりやすいのに対し.男児では一般に家族性素因があり.性連鎖することもあります。
(i)臨床的特徴
ICPPは.性発達の過程が進行性で.正常な性発達のパターンに沿っているが.性成熟の全過程が時間的に進んでいる成長発達の異常の現れである。 二次性徴の早期出現に加え.身長・体重の伸びの加速.骨格の急速な成熟.最終身長に影響する骨端の早期癒合などを伴います。
ICPPの子どもたちは.乳房の発達から初潮までの進行の速さによって.進行の速いタイプ.進行の遅いタイプ.成長の遅れたタイプの3つに分類されます。 急速進行型の場合.初潮は乳房発育後1.5年前後.あるいはそれ以下となる傾向があり.病気の進行に伴い骨格の成熟が加速し.融合が早くなるため最終身長に大きく影響します。緩徐進行型の場合.発育速度が遅く.骨の成長が加速し成熟が早くなり.最終身長に比較的穏やかな影響を与える傾向があり.遅延成長の場合.性的発達は早くなりますが.骨格は早くなります。 成長遅延型では.性的な発達は進んでいますが.骨格の直線的な成長が遅れており.骨格の成長連鎖に障害がある可能性があります。
神経症状は見られないが.この疾患の小児では広範な脳波異常が報告されている著者もいる。 他の著者は.出生時にICPPと診断され.死後に視床下部奇形の所見が得られたと報告している。 したがって.ICPPの診断は慎重に行うべきであり.器質的病変を除いて可能な限り原因を追求し.定期的にフォローアップを行う必要があります。
(ii)子どもの思春期早発症が心身の発達に及ぼす悪影響。
1.早熟により骨格の成長期間が短くなり.骨端の閉鎖が早まるため.子供の最終身長に影響する。
2.性的に成熟し始めるが.実年齢と心理的成熟度が一致しないため.子どもの心理的障害を起こしやすいが.自発的な性行動の早期出現はほとんどないであろう。
3.成人期に乳房などエストロゲン感受性の高い標的臓器に腫瘍が発生しやすくなるのは.個人のエストロゲン感受性の高さと関係がある可能性が報告されています。
(iii) ICPPの病態は完全には解明されていない
思春期の早期発症は.視床下部の「GnRHパルス発生装置」の多因子.多階層ネットワークの影響を受け.抑制性因子と興奮性因子のバランスが崩れることで.性発達の体内時計が共に動き出すと考えられています。
近年.ICPP女子を対象とした研究により.ICPP女子の思春期の各段階におけるレプチン値の変化は.通常の思春期の女子と同様であることが判明しています。 このことから.レプチンは思春期早発症にも関与していることが示唆される。 また.ICPP女子の血中IGF-1の変化は思春期の発達進行と平行していること.ICPP患者では生殖腺軸の機能と同時にGH-IGF-1軸の機能が活性化し.血中インスリン濃度の著しい上昇.BMIの上昇.インスリン抵抗性の存在が明らかにされました。
(iv) ICPPの診断基準に関する議論。
1.女子は8歳.男子は9～10歳までに第二次性徴が現れる（タナー基準による）。
2.骨年齢が実年齢より1歳以上上回っている。
3.成長速度が6～7cm/年以上増加する。
4.下垂体ゴナドトロピンおよび性ホルモン値が思春期レベルまで上昇；GnRH刺激試験により中枢性思春期早発症の診断を支持（GnRH刺激試験：鎮静によるGnRH 100μg /M2.最大量100μg.LH/FSH 比≧ 0.6 to 1に基づく基礎またはピークLH.女性で>15 IU/L, 男性で>25 IU/L (RIA), とする。 (診断上の意義）。
5.子宮・卵巣の超音波検査で思春期早発症の兆候と一致（卵巣容量1ml以上.卵巣内の卵胞数・大きさの観察.一般にどちらかの卵巣で直径4mm以上の卵胞が4個以上になるとHPGA機能開始とされる）する。
6.中枢性有機病変.その他の内分泌疾患を除く。
V. 不完全な中枢性思春期早発症。
(i)単純な乳房の早期発育。
乳房の発達は.本当の思春期の発達を完全に表しているわけではありません。 純粋早発乳房（PT）とは.女児において8歳以前に発生する孤立した乳房の発育を指します。
1.臨床的特徴
(1) 発症年齢は若く.生後6ヶ月から2歳の女児が最も多く見られます。
乳房はB2期またはB3期が多く.乳頭や乳輪の発達がなく.乳輪の色素が濃くなることもなく.左右対称または片側ずつ発達します。
外陰部は幼児期のままであり.陰毛や腋毛の発育はない。
(iv)家族歴がある場合がある。
2.病態
1）「ミニ思春期」の生理的特徴に関するもの。
GnRH刺激検査を行うと.FSH反応が優位になり.卵巣を刺激して一時的に少量のエストロゲンを分泌させます。
(iii) 血清性ホルモン結合グロブリンが増加すると.生物学的に活性で結合していない遊離状態のテストステロンが減少する。 他の著者は.未熟な乳房組織において細胞質的手段により増加したエストロゲンに変換されるDHEAの分泌増加に関連し.それによって乳房組織におけるエストロゲンとアンドロゲンの比率を変化させ.乳房の発達に寄与するのではないかと指摘している。
(4) 食肉中のE物質などの環境エストロゲン.イソフラボンや大豆エストロールなどの植物性エストロゲンの影響。
3.予後：本疾患は思春期への影響がなく.完全に自己限定的な疾患とは考えられていない。 ほとんどの患者さんは.それ以上進行しないか.自然に治ることもありますが。 ある著者は，単純性早発乳房の小児100人を追跡調査し，そのうち14人がCPPを発症した。 したがって，PTと診断された小児は3カ月ごとに定期的に経過観察し，成長率や骨年齢の上昇が見られ，GnRH励起テストがFSHピーク優位からLH/FSH≧0.7に変化したら，CPPへの移行可能性に注意すべきであると考えられる。 GnRH興奮試験でピークFSHの優位な上昇からLH/FSHが0.7以上に変化した場合.中枢性思春期早発症に注意する必要があります。
したがって.視床下部GnRHニューロンの継続的な活性化により.早発乳房と中枢性思春期早発症は異なる症状を示すと推察されます。 これは主に.GnRHニューロンに対するLHとFSHの反応が一定せず.高周波のGnRHパルスのみが励起されてLHの分泌を促進するためである。 中枢性思春期早発症の臨床経過は.FSH分泌の優位性からLH分泌の優位性への移行であると考えられる。
(ii) 単純性早発性陰毛。
本症候群は.女子では8歳以前.男子では9歳以前に陰毛が出現し.そのほとんどが女子であると定義されています。 陰毛の発生IIに加えて.軽度のにきび.脂性肌.腋毛の出現を伴うこともあり.その他の二次性徴はありません。
早発性陰毛は副腎皮質機能の早発性の結果であり.P450C17の機能不全.アンドロゲンの副腎合成の増加.血中DHEA.DHEA-S.尿中17ケトンの上昇と関連している。 副腎皮質の成熟は HPGA の成熟とは無関係であり.テストステロンと LH の基礎値は思春期前の状態で.GnRH 刺激による成熟反応を伴わず.脈動性 LH 分泌もない。
早発性陰毛もまた.非定型晩発性CAHの唯一の臨床症状であることが多いが.しばしば骨年齢が著しく早くなることと関連している。 陰毛が早い女の子は.思春期以降に多嚢胞性卵巣症候群を発症するリスクが高くなるので.注意が必要です。
(iii) 月経の早期開始のみ。
メカニズムは不明である。 1-9歳の女児は月経を経験するが.1-6年間継続し.他の思春期早発症の兆候なしに.自然に停止することもある。 思春期の発達は正常な年齢で始まる。 膣からの出血の他の原因としては.避妊具の誤用.卵巣嚢腫.少女の生殖器官の腫瘍.炎症.怪我.膣内の異物などを除外する必要があります。