クロピドグレル硫酸水素塩錠添付文書

承認日：2007年02月28日
改定日：2011年07月25日 2011年09月16日 2017年03月02日
2012年10月24日 2013年3月08日 2018年1月27日
2013年7月10日 2013年7月15日 **** 2013年7月***日
2013年12月01日 2014年6月13日
2015年02月09日 2015年11月30日

クロピドグレル硫酸水素塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください

薬剤名
一般名：クロピドグレル硫酸塩水和物錠
商品名：Taiga（タイガ
英語名：Clopidogrel Bisulfate Tablets
羽生拼音: Liusuan Qinglübigelei Pian
原材料名
化学名：メチル（+）-（S）-α-オクロロフェニル-6，7-ジヒドロチエノ［3，2-C］ピリジン-5（4H）-アセテート硫酸水素塩。
化学構造式。

分子式：C16H16ClNO2S-H2SO4
分子量：419.9
プロパティ】をご覧ください。
本品は白色またはオフホワイトの円形フィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトの外観となります。
効能・効果] 薬物療法
クロピドグレルは.以下の患者さんにおける動脈硬化性血栓イベントの予防に使用されます。
最近の心筋梗塞（数日～35日未満）.最近の虚血性脳卒中（7日～6ヶ月未満）.末梢動脈疾患が確認された患者さん。
急性冠症候群の患者さん
非ST上昇型急性冠症候群（不安定狭心症.非Q波型心筋梗塞を含む）.経皮的冠動脈インターベンション後にステントを留置した患者を含み.アスピリンとの併用投与。
ST上昇型の急性冠症候群の患者に使用し.アスピリンと併用する。また.血栓溶解療法に併用することもある。
仕様]・・・。
25mg（C16H16ClNO2Sに基づく）
用法・用量］
成人および高齢者。
クロピドグレルの推奨用量は.1日1回75mgです。食事の有無にかかわらず.経口投与する。
急性冠症候群の患者さんへ。
非ST上昇型急性冠症候群（不安定狭心症または非Q波型心筋梗塞）の患者には.まずクロピドグレル300mg（アスピリン75mg-325mg/日併用）の単回ロード投与を行い.その後75mgを1日1回継続投与すること。アスピリンの推奨1日維持量は.それ以上の投与量では出血のリスクが高くなるため.100mgを超えてはならない。臨床試験のデータでは.12ヶ月間の投与がサポートされており.最大効果は3ヶ月間の投与で実証されています（【臨床試験】の項参照）。
ST上昇型急性心筋梗塞の場合.血栓溶解剤を併用するかどうかにかかわらず.アスピリンと併用して.クロピドグレル300mgのローディング用量と75mgの1日1回投与を開始する必要があります。 75歳以上の患者さんには.クロピドグレルのローディングドーズを使用しないでください。併用療法は.症状発現後できるだけ早期に開始し.少なくとも4週間は投与する必要があります。クロピドグレルとアスピリンの4週間を超える併用療法の有用性を決定的に証明する研究はありません（[臨床試験]の項を参照）。
最近の心筋梗塞の患者（数日から35日未満）：推奨用量は.75mgを1日1回。
最近の虚血性脳卒中患者（7日以上6ヶ月未満）。
推奨用量は1日1回75mgである。なお.年齢.体重.症状により1日1回50mgまで投与量を調節できる。
末梢動脈疾患が確認された患者さん。
推奨用量は1日1回75mgである。

飲み忘れがあった場合
通常の服用時間から12時間以内の飲み忘れ：直ちに代替の標準的な用量を服用し.次回の服用は通常の服用時間に行うこと。
定時投与から12時間経過後の飲み忘れ：次の定時投与時に標準用量を倍量にせず服用する。
子供や未成年者
18歳未満の患者における安全性有効性は確立していない。
腎臓の障害。
腎障害のある患者の治療経験は限られています。 (注意事項】参照）。
肝機能障害。
出血傾向のある中等度の肝障害患者に対する治療経験は限られています。 (注意】をご覧ください。
[副反応】をご覧ください。］
クロピドグレル硫酸水素塩錠の国内臨床試験の経験（一次治療としてアスピリンを使用しない場合）
総症例2,268例中.副作用（臨床検査値異常を含む）は29.1％（660例）に発現し.主な症状は皮下出血等出血傾向2.0％（46例）であった。主な検査値異常は.ALT（GPT）上昇5.1％（115例）.γ-GTP上昇4.6％（104例）.AST（GOT）上昇4.1％（93例）などの肝機能異常.ヘモグロビン減少1.9％（44例）.白血球減少1.7％（39例）などである。 (拡大表示承認時）
クロピドグレル重硫酸塩錠の国内臨床試験での経験（アスピリンを基本治療とした場合）
総症例1,243例のうち.副作用（臨床検査値異常を含む）が発現したのは35.6％（443例）であり.主な症状は皮下出血等の出血傾向5.7％（71例）であった。主な検査値異常は.ALT（GPT）7.9％（98例）.AST（GOT）5.6％（69例）.γ-GTP5.1％（64例）の上昇.好中球0.9％（11例）などの肝機能異常であった。 (拡大表示承認時）
日本におけるclopidogrel bisulfate錠の市販後使用経験について
副作用（臨床検査値異常を含む）は13,078例中13.1%（1,710例）に発現し.主なものは肝機能異常1.7%（225例）.貧血0.8%（103例）.皮疹0.8%（101例）.消化管出血0.5%（65例）であった。主な臨床検査値異常は.γ-GTP増加0.9％（113例）.ALT（GPT）増加0.8％（103例）.AST（GOT）増加0.5％（67例）などであった。 (虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）の再発後の抑制.経皮経管冠動脈形成術（PCI）による虚血性心疾患の再発終了時に適用される）。
クロピドグレル硫酸水素塩錠のグローバルな臨床試験経験
クロピドグレルの安全性は.44,000人以上の患者さんで評価されており.そのうち12,000人は1年以上治療を受けています。 CAPRIE.CURE.CLARITYおよびCOMMITで観察された臨床的に関連する有害事象について.以下に説明します。 CAPRIE試験では.クロピドグレル75mg/dayはアスピリン325mg/dayと比較して忍容性が良好であった。本試験では.年齢.性別.人種に関係なく.クロピドグレルの全体的な忍容性はアスピリンと同様であった。臨床試験の経験に加えて.自発的な副作用の報告もありました。
出血は.臨床試験および市販後の報告において最も多く見られた副作用であり.投与開始後1ヶ月間に多く報告されています。
CAPRIE試験では.クロピドグレルまたはアスピリンで治療された患者の全出血イベント発生率は9.3％でした。クロピドグレルによる重篤なイベントの発生率は.アスピリンによるものと同様であった。
CURE試験では.外科手術の5日以上前に服用を中止した患者において.冠動脈バイパス移植術後7日以内の大出血事象はほとんど認められませんでした。バイパス手術後5日以内に治療を継続した患者のイベント発生率は.クロピドグレル＋アスピリン.プラセボ＋アスピリンでそれぞれ9.6％.6.3％であった。
CLARITY試験では.プラセボ＋アスピリン群に比べ.クロピドグレル＋アスピリン群で出血が増加した。大出血の発生率は両群で同程度であった。これは.ベースラインの特性.線溶療法の種類.ヘパリン療法の有無によるサブグループでも一貫していた。
頭蓋内出血と非頭蓋内出血の全発生率はCOMMIT試験で低く.両群でより類似していた。
臨床試験および自発的に報告された有害事象を下表に示します。副作用の頻度は.よく見られるもの（≧1/100.＜1/10）.まれなもの（≧1/1,000.＜1/100）.ごくまれなもの（＜1/10,000）.不明（利用可能なデータに基づいて決定できない）と定義されました。各器官系サブグループ内では.有害事象は重篤度の低い順にランク付けされています。
全身臓器群共通非共通希少非常に稀.不明*。
血液・リンパ系
異常値血小板減少症.白血球減少症.好酸球減少症好中球減少症（重症好中球減少症血小板減少性紫斑病（TTP）を含む）.再生不良性貧血.ホロサイト減少症
顆粒球減少症.重症血小板減少症.後天性血友病A.無顆粒球症.貧血免疫系異常血清病.アレルギー反応.チエノピリジン（チクロピジン.プラスグレル等）に対するアレルギー性交差反応（注意事項参照）※1。
            精神異常幻覚.錯乱神経系異常頭蓋内出血（致死性の報告あり）.頭痛.感覚器障害
眼の異常眼出血（結膜.眼球.網膜）耳・迷走神経異常めまい血管異常血腫重症出血.手術創出血.血管炎.低血圧呼吸器・胸部・縦隔の異常
縦隔の異常鼻出血呼吸器系の出血（吐血.肺出血）.気管支痙攣.間質性肺炎.好酸球性肺炎消化器系の異常
胃腸の出血.下痢.腹痛.消化不良
胃潰瘍・十二指腸
腸管潰瘍.胃炎
嘔吐.吐き気.便秘
便秘.胃腸のガス
後腹膜出血
致命的な消化管出血.後腹膜出血.膵炎.大腸炎（潰瘍性大腸炎.リンパ球性大腸炎を含む）.口内炎肝胆道系の異常
   急性肝不全.肝炎.肝機能検査異常皮膚・皮下組織
異常値
瑕疵
発疹.かゆみ.皮膚
皮膚の出血(紫斑病)
疱疹状皮膚炎（中毒性壊死性表皮水疱症.スティーブンス・ジョンソン症候群.多形紅斑.急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP））.血管性血腫.薬剤
薬剤性過敏症症候群.好酸球増多および全身症状を伴う薬疹（DRESS）.蕁麻疹.湿疹.紅斑または剥離性発疹.扁平苔癬筋骨格系および結合組織の異常
骨格筋出血（関節血腫）.関節炎.関節痛.筋肉痛腎臓・泌尿器系
異常値血尿
糸球体腎炎.クレアチニン上昇生殖器.乳房
異常男性乳房の発達全身性疾患と投与
投与部位の各種反応注射部位出血
  フィーバー
出血が長引く。
好中球減少症.血小板減少症
クロピドグレルの投与に関連する情報は「不明」です。
禁忌事項
活性物質または本製品のいずれかの成分に対する過敏症。
重篤な肝障害。
出血のある患者（血友病.頭蓋内出血.消化管出血.尿路出血.喀血.硝子体出血等）［出血を悪化させるおそれがある］。
[注意】です。］
出血と血液の異常
出血および血液学的副作用のリスクがあるため.治療中に出血の臨床症状が現れたら.直ちに血球数および／またはその他の適切な検査を行う必要があります。他の抗血小板剤と同様に.外傷.手術.その他の病的状態により出血のリスクが高まっている患者や.アスピリン.Cox-2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）.ヘパリン.血小板糖タンパク質IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗薬.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取込阻害薬（SSRI）および5-Hydroxyteptamine reuptake inhibitorsを使用している患者については.本剤の投与に注意が必要です。セロトニン・ノルエピネフリン再取込阻害薬（SNRI）または血栓溶解薬による治療を受けている患者には.クロピドグレルを慎重に使用する必要があります。特に治療開始後数週間は.潜血も含めて出血の徴候がないか注意深く観察する必要があります。クロピドグレルとワルファリンの併用は.出血を悪化させる可能性があるため.推奨できません。
待機的手術が必要な患者において.抗血小板療法が必要でない場合は.手術の7日前にクロピドグレルを中止する必要があります。手術の予定や新しい薬を服用する前に.患者さんはクロピドグレルを服用していることを医師に伝えてください。クロピドグレルは出血を長引かせるので.出血性疾患（特に胃腸障害.眼内障害）のある患者には慎重に使用すること。
クロピドグレル（単独又はアスピリンとの併用）の服用中は.出血が止まるまでに通常より時間がかかることがあることを患者に説明し.患者は異常出血（出血部位及び出血期間）を医師に報告すること。
投薬の中止
治療の中断は避け.クロピドグレルを中止せざるを得ない場合は.できるだけ早く再開する必要があります。クロピドグレルの早期投与中止は.心血管イベントのリスク上昇につながる可能性があります。
虚血性脳血管障害で再発リスクの高い患者さん
海外では.再発リスクの高い虚血性脳血管障害患者において.アスピリンとの併用により.クロピドグレル単独投与と比較して重篤な出血の発現率が増加することが報告されているため.併用には十分な注意が必要である。
血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は.クロピドグレル投与後にまれに.時には短期間（<2週間）で発症します。TTPは.患者の生命を脅かす可能性があります。血小板減少症.異常神経症状を伴う微小血管障害性溶血性貧血.腎障害.発熱などが特徴です。TTPは.血漿交換などの緊急治療を必要とする疾患です。
最近の虚血性脳卒中
急性虚血性脳卒中発症後7日以内のクロピドグレルの投与は.データ不足のため推奨されない。
後天性血友病
クロピドグレルの適用により.後天性血友病の症例が報告されています。後天性血友病は.出血を伴うかどうかにかかわらず.in vitro 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の明らかな延長が認められる場合に考慮されるべきです。後天性血友病が確認された患者は.専門医による管理・治療を受け.クロピドグレルを中止する必要があります。
チトクロームP450 2C19 (CYP2C19)
遺伝的薬理： CYP2C19 遅行性代謝物の場合.推奨用量のクロピドグレルを服用すると.その活性代謝物の血中濃度が低下し.抗血小板作用が減弱されます。患者さんのCYP2C19遺伝子型を検出する方法があります。
クロピドグレルはCYP2C19によって活性代謝物に部分的に代謝されるため.この酵素の活性を阻害する薬剤を投与すると.クロピドグレルの活性代謝物への変換レベルを低下させる可能性があります。薬物相互作用の臨床的な意義を判断することはできない。強力または中等度の CYP2C19 阻害剤との併用は推奨されない。
アスピリンとクロピドグレルの併用は.一過性脳虚血発作または虚血性脳卒中を最近発症し.虚血性イベントの再発リスクが高い患者において.クロピドグレル単独より有効であることは示されていませんが.出血のリスクは高くなります。
チエノピリジン系薬剤による交差アレルギー反応
チエノピリジン系薬剤は.発疹.血管浮腫などの軽度から重度のアレルギー反応.血小板減少や好中球減少などの血液学的副作用を引き起こす可能性があります。チエノピリジン系薬剤間の交差アレルギー反応が報告されているため.他のチエノピリジン系薬剤（チクロピジン.プラスグレル等）に対する患者のアレルギー歴を評価すること（【副作用】を参照）。あるチエノピリジンに対してアレルギーや血液学的な副作用の既往がある患者は.別のチエノピリジンに対して同じ副作用やその他の副作用を発現するリスクが高くなる可能性があります。交差反応性のモニタリングが推奨される。
腎臓障害
腎障害のある患者におけるクロピドグレルの使用経験は限られているため.これらの患者におけるクロピドグレルの使用は慎重に行う必要があります。
肝機能障害
出血傾向のある中等度の肝疾患患者では.クロピドグレルの使用経験が少ないため.このような患者には慎重に使用する必要があります。
クロピドグレル投与後.運転や機械操作への影響は認められていません。
本剤には水添ヒマシ油が含まれており.胃の不調や下痢を引き起こす可能性があります。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠
妊娠中のクロピドグレルの使用に関する臨床情報がないため.妊娠中の女性へのクロピドグレル投与は避けることが賢明です。動物実験から.クロピドグレルが妊娠.胚・胎児発育.分娩又は出生後の成長に有害な影響を及ぼすという直接的又は間接的な証拠はない（【薬理学及び毒性学】を参照）。
授乳期
動物実験の結果.クロピドグレル及び／又はその代謝物が母乳中に排泄されることが示されているが.本剤がヒトの母乳中に排泄されるかどうかは不明である。クロピドグレルビス硫酸塩錠の治療中は授乳を中止することが賢明です。
受胎能力
クロピドグレルは.動物実験において生殖機能に影響を与えることは確認されていません。
小児用】について］
小児への使用経験はない。
老人用
用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用】について］
経口抗凝固薬：クロピドグレルとワルファリンの併用は.出血の強度が増すため推奨されません（[使用上の注意]を参照）。クロピドグレル75mgを毎日投与しても.ワルファリン長期投与中の患者におけるS-ワルファリンの薬物動態および国際標準化比率は変化しませんが.ワルファリンとクロピドグレルの併用は.それぞれ独立した止血プロセスの阻害により出血リスクを増大させることが分かっています。
糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗薬：クロピドグレルと糖蛋白 II b/III a 拮抗薬は併用に注意が必要です。
アセチルサリチル酸（アスピリン）：アスピリンはADPによる血小板凝集に対するクロピドグレルの抑制効果を変化させないが.クロピドグレルはコラーゲンによる血小板凝集に対するアスピリンの抑制効果を増強させる。しかし.アスピリン500mgを1日2回.1日服用した場合.クロピドグレルによる出血時間の延長は有意に増加しなかった。クロピドグレルとアスピリンの間には.出血のリスクを高める薬力学的相互作用がある可能性があるので.併用には注意が必要です（【注意事項】を参照）。しかし.クロピドグレルとアスピリンの併用が1年以上続いている症例があります。
ヘパリン：健康なボランティアを対象とした研究により.クロピドグレルはヘパリンの凝固作用を変化させず.ヘパリンの投与量を変更する必要はないことが示されています。ヘパリンの併用は.クロピドグレルの血小板凝集抑制作用に影響を与えない。クロピドグレルとヘパリンの間には.出血のリスクを高める薬力学的相互作用がある可能性があるので.併用には注意が必要です（【注意事項】を参照）。
血栓溶解剤：急性心筋梗塞患者において.フィブリン特異的または非特異的血栓溶解剤およびヘパリンと併用した場合のクロピドグレルの安全性が評価されています。臨床的な出血の発生率は.血栓溶解剤.ヘパリンおよびアスピリンの併用療法で見られたものと同様でした（【副作用】の項参照）。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）：健康なボランティアを対象とした臨床試験において.クロピドグレルとナプロキセンの併用は.消化管における潜血反応を増加させることが示されました。クロピドグレルと他のNSAIDsとの相互作用に関する研究が不足しているため.すべてのNSAIDsとの併用により消化管出血事象のリスクが高まるかどうかは不明です。したがって.Cox-2阻害剤を含むNSAIDsとクロピドグレルの併用には注意が必要です（［使用上の注意］を参照）。
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）および5-ヒドロキシトリプタミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）：SSRIおよびSNRIは血小板活性化に作用するため.クロピドグレルと併用すると出血リスクが増大する可能性があります。
その他の併用療法
クロピドグレルはCYP2C19によって活性代謝物に部分的に代謝されるため.この酵素活性を阻害する薬剤を使用すると.クロピドグレルの活性代謝物の濃度が低下することになります。薬物相互作用の臨床的な意義を判断することはできない。強力または中等度のCYP2C19阻害剤（例：オメプラゾール）との併用は推奨されない（［使用上の注意］および［薬物動態］を参照）。
プロトンポンプ阻害薬（PPI）。
オメプラゾール80mgを1日1回.クロピドグレルと同時または12時間おきに服用することにより.クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が45％（負荷投与）および40％（維持投与）減少した。この血中濃度の低下により.血小板凝集抑制作用はそれぞれ39％（負荷量）.21％（維持量）低下した。 Esomeprazoleとclopidogrelも同様に相互作用する可能性があります。
主要な心血管イベントなどの臨床転帰における薬物動態（PK）/薬力学（PD）相互作用の影響については.観察研究と臨床研究の結果に一貫性がない。クロピドグレルとオメプラゾールまたはエソメプラゾールの併用は推奨されません（[使用上の注意]を参照）。
パントプラゾールおよびランソプラゾールとクロピドグレルの併用によるクロピドグレル代謝物の血中濃度の有意な低下は認められませんでした。
パントプラゾール80mg1日1回の併用により.クロピドグレルの活性代謝物の血漿中濃度がそれぞれ20％（負荷投与）および14％（維持投与）低下し.平均血小板凝集抑制率が15％および11％低下することが確認されました。これらの結果から.クロピドグレルはパントプラゾールと併用可能であることが示唆された。
H2ブロッカー（CYP2C19阻害剤シメチジンを除く）や制酸剤など胃酸分泌を抑制する他の薬剤がクロピドグレルの抗血小板活性を阻害する証拠はなかった。
その他の薬剤
クロピドグレルと他の併用薬との薬力学的および薬物動態学的相互作用は.他の多くの臨床試験を通じて検討されています。クロピドグレルの単独投与およびアテノロール.ニフェジピンとの併用投与において.臨床的に重要な薬力学的相互作用は認められませんでした。また.クロピドグレルとフェノバルビタールおよびエストラジオールの併用は.クロピドグレルの薬力学的活性に大きな影響を及ぼさなかった。
クロピドグレルは.ジゴキシンおよびテオフィリンの薬物動態を変化させなかった。酸製剤は.クロピドグレルの吸収の程度を変化させない。
CAPRIE試験のデータから.フェニトインとトルエノスルホニル尿素はクロピドグレルと安全に併用できることが示されています。
レパグリニド：健康成人にクロピドグレル硫酸塩（1日1回.3日間投与.1日目300mg.2～3日目75mg）とレパグリニド（0.25mg）を1日目と3日目に併用投与したところ.レパグリニドの単独投与と比較して1日目のCmax及びAUC0-∞がそれぞれ2.5.2日目のAUC0-∞がそれぞれ2.5となり.レパグリニの投与量が増加しました。 5.1倍.3日目には2.0, 3.9倍となった。また.t1/2はそれぞれ1.4倍.1.2倍であった。
上記の明確な薬物相互作用情報に加え.動脈硬化性血栓症患者によく使用される薬剤とクロピドグレルとの相互作用が検討されています。しかし.利尿剤.β遮断薬.ACEI.カルシウム拮抗剤.脂質低下剤.冠血管拡張剤.抗糖尿病剤（インスリンを含む）.抗てんかん剤.ホルモン補充療法およびGPIIb/IIIa受容体拮抗剤を含む種々の併用薬とクロピドグレルを併用した臨床試験では.臨床的に意味のある有害相互作用を認められませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
クロピドグレルの過量投与により.出血の遷延や出血性合併症を引き起こす可能性があります。出血が確認された場合は.適切に管理する必要があります。
クロピドグレルの薬理作用に対する解毒剤は確認されていない。出血時間の延長の迅速な修正が必要な場合.血小板輸血によりクロピドグレルの効果を逆転させることができます。
[臨床試験】を実施しました。］
クロピドグレルの有効性と安全性は.クロピドグレルとアスピリンを比較したCAPRIE試験.アスピリンなどの標準治療をベースにクロピドグレルとプラセボを比較したCURE.CLARITY.COMMIT.ACTIVE-A試験の5つの二重盲検臨床試験で.合計88，000人を超える患者さんを対象に評価されています。
最近の心筋梗塞（MI）.最近の脳卒中.または確認された末梢動脈疾患
CAPRIE試験には.最近の心筋梗塞（35日）.最近の脳卒中（7日～6カ月）.または動脈硬化性血栓症（PAD）を形成する末梢動脈疾患を診断された患者19,185人が登録されました。患者はclopidogrel 75mg/日またはaspirin 325mg/日の投与に無作為に割り付けられ.その後1年から3年の追跡調査が行われた。心筋梗塞のサブグループでは.ほとんどの患者が急性心筋梗塞の最初の数日間にaspirinを投与されていた。
Clopidogrelは.新たな虚血性イベント（心筋梗塞.虚血性脳卒中.血管死を含む複合エンドポイント）の発生率を.Aspirinと比較して有意に減少させた。 intention-to-treat解析の結果.clopidogrel群では939件.aspirin群では1020件のイベントが発生し（関連リスク低減（RRR）8.7%.［95% CI: 0.2～16.4］; p=0.045）.すなわちclopidogrelで2年間治療した患者1000人当たりのイベント防止数がaspirinと比較して10件多い（CI：0～20）ことが判明しました。患者さんに新たな虚血事象が発生しないようにする。副次的評価項目である総死亡を含む解析では.clopidogrel群（5.8％）とaspirin群（6.0％）の間に有意差は認められませんでした。
対象疾患（心筋梗塞.虚血性脳卒中.末梢動脈疾患）のサブグループ解析では.末梢動脈疾患（特に心筋梗塞を合併している患者）（RRR=23.7%.CI: 8.9～36.2 ）が最も有効であり（統計的に有意.p=0.003）.脳卒中患者（RRR=0.7%.CI: 8.9～36.3 ）は.その効果が大きいことが示された。 7.3%; CI: -5.7 to 18.7 [p=0.258]) は，より弱いベネフィットを示した（Aspirin群と比較して統計的有意差はない）。最近の心筋梗塞のみが登録された患者では.clopidogrel群がaspirin群に比べ数値的にはわずかに悪かったが.統計的には差がなかった（RRR=-4.0%.CI: -22.5-11.7 [p=0.639]）．さらに.年齢によるサブグループ解析では.75歳以上の患者さんでは.75歳以下の患者さんに比べて.クロピドグレルの有益性が低いことが示されました。
CAPRIE試験の個々のサブグループの有効性評価には十分な確証が得られていないため.サブグループ間の相対的なリスク低減の差が存在するのか.あるいは偶然によるものなのかは不明である。
急性冠症候群（Acute Coronary Syndromes
CURE試験には.24時間以内の胸痛.または虚血性疾患と一致する症状を呈し.ST上昇のない急性冠症候群（不安定狭心症または非Q波心筋梗塞）を有する患者12,562人が登録されました。新たな虚血性変化を伴う心電図変化.または心筋酵素.トロポニンI.Tが正常上限の2倍以上に上昇していることが必要です。患者は.アスピリン（75-325mg 1日1回）およびその他の標準治療と併用して.クロピドグレル（負荷量300mg.その後75mg/日.N=6259）またはプラセボ（N=6303）を両群で無作為に投与された。患者さんは最長で1年間治療されました。 CURE試験では.823名（6.6％）の患者さんにGPIIb/IIIa受容体拮抗薬の併用療法が実施されました。 90％以上の患者でヘパリンが使用され.クロピドグレル群とプラセボ群の出血の相対的な発生率は.ヘパリン治療の併用によって有意な影響を受けなかった。
主要評価項目［心血管死（CV）.心筋梗塞（MI）.脳卒中］を発症した患者数は.clopidogrel治療群で582例（9.3%）.プラセボ群で719例（11.4%）であり.clopidogrel治療群で17%の相対リスク減少（保存的治療で17%.PTCAでステントを挿入または挿入しない治療で29%.プラセボ群で15%）を示した。 CABG患者）は20％（95％CI：10％-28％；P=0.00009）であった。新規の心血管イベント（主要評価項目）を予防し.相対リスクの減少は22％（CI: 8.6, 33.4）.32％（CI: 12.8, 46.4）.4％（CI: -26.9, 26.7）.6％（CI: -33.5, 34.3）となりました。 14% (CI: -31.6, 44.2). このように.3ヶ月以上の投与後.クロピドグレルとアスピリンの併用投与群で認められた効果はもはやそれ以上増加せず.出血のリスクは持続しました（【注意】の項参照）。
CURE試験では.clopidogrelの使用により.血栓溶解療法（RRR=43.3%.CI: 24.3%, 57.5%）およびGPIIb/IIIa阻害剤（RRR=18.2%.CI: 6.5%, 28.3%）の必要性が低下しました。
主要評価項目（心血管死.心筋梗塞.脳卒中.難治性虚血）の併発患者数は.clopidogrel投与群1035例（16.5%）.プラセボ投与群1187例（18.8%）であった。相対リスクはclopidogrel投与群で14％減少した。この効果は主に心筋梗塞の発生率を有意に減少させたことによるものである［クロピドグレル群287例（4.6％）.プラセボ群363例（5.8％）］。不安定狭心症による再入院率への影響は認められませんでした。
異なる特徴を持つ集団（不安定狭心症または非Q波心筋梗塞.低リスク群から高リスク群.糖尿病.再灌流の必要性.年齢.性別など）での解析結果は.主要解析結果と一致しました。特に.CURE試験でステントの投与を受けた2,172例（CURE試験登録患者全体の17％）を因果関係解析で解析したところ.主要評価項目（心血管死.心筋梗塞.脳卒中）の相対リスクがクロピドグレルによりプラセボと比較して26.2％減少し.副評価項目（心血管死.心筋梗塞.脳卒中）のリスクがクロピドグレルによって26％減少したことが示されました。二次エンドポイントイベント（心血管死.心筋梗塞.脳卒中.難治性虚血）の相対リスクは.clopidogrelにより23.9％減少した。また.CURE試験のステント治療サブグループでは.clopidogrelの安全性の問題は示唆されていない。したがって.この結果はCURE試験の全体的な結果と一致しています。
クロピドグレルで観察された効果は.他の急性および長期の心血管系治療（ヘパリン／低分子ヘパリン.GPIIb／IIIa受容体拮抗薬.脂質低下剤.β遮断薬.ACEIなど）とは無関係であった。また.観察されたclopidogrelの有効性は.aspirinの用量（75-325mg/日）とは無関係であった。
CALRITY試験とCOMMIT試験は.急性期ST上昇型心筋梗塞患者を対象に.clopidogrelの安全性と有効性を評価した無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験です。
CALRITY試験には.12時間以内に発症し.血栓溶解療法の準備が整ったST上昇型心筋梗塞患者3,491人が登録されました。患者はclopidogrel（負荷量300mg.75mg/日.n=1752）またはプラセボ（n=1739）を.aspirin（負荷量150～325mg.75～162mg/日）.線溶薬.ヘパリン（適切な場合）と共に投与された。患者さんは30日間フォローアップされました。主要評価項目は.退院前の冠動脈造影による梗塞関連動脈閉塞の発見.または冠動脈造影前の死亡または心筋梗塞の再発であった。血管造影を行わなかった患者については.8日目以内または退院前の死亡または心筋梗塞の再発を主要評価項目とした。患者層は.女性が19.7％.65歳以上の患者が29.2％であった。このうち.フィブリン溶解薬（フィブリン特異的：68.7％.非フィブリン特異的：31.1％）投与患者：99.7％.ヘパリン投与患者：89.5％.βブロッカー：78.7％.ACE阻害剤：54.7％.スタチン投与患者：63％である。
主要評価項目は.clopidogrel投与群の15.0％.プラセボ群の21.7％で満たされ.clopidogrelは.主に梗塞関連動脈閉塞の有意な減少に関連して.絶対リスクを6.7％.相対リスクを36％（95％CI：24.47％；p<0.001）低減したことを示しています。この効果は.患者の年齢.性別.梗塞部位.使用した線溶薬やヘパリンの種類など.事前に特定したすべてのサブグループ解析で一貫していた。
COMMIT試験の2×2原因別デザインでは.24時間以内に心筋梗塞の症状が疑われ.それに対応する心電図異常（ST上昇.ST低下.左脚ブロックなど）を有する患者45,852人が登録された。患者さんにはそれぞれ.クロピドグレル（75mg/日）またはプラセボ（22,891名）がアスピリン（162mg/日）と併用で投与されました。治療期間は28日間.または退院までとした。主要複合エンドポイントは.あらゆる原因による死亡と.再梗塞.脳卒中.死亡の有無の複合エンドポイントであった。患者層は女性が27.8％.60歳以上が58.4％（70歳以上が26％）で.そのうち54.5％がフィブリン溶解剤を服用していた。
Clopidogrelは.あらゆる原因による死亡の相対リスクを7％（p=0.029）.再梗塞.脳卒中.死亡の減少という複合エンドポイントの相対リスクを9％（p=0.022）.その絶対リスク減少値は.それぞれ0.5％と0.7％であった。この効果は年齢.性別.線溶剤の使用と不使用の間で一貫しており.早ければ24時間後に観察された。
虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）
虚血性脳血管障害患者（1,151例）を対象に.クロピドグレル硫酸塩錠（クロピドグレルとして75mg/日）とチクロピジン塩酸塩200mg/日を対照薬として投与した際の血管イベント発生率を比較した二重盲検試験が日本で終了し.チクロピジン塩酸塩群2.6％（15/578例）.クロピドグレル群3.0％（17/573例）という成績となりました。 ).クロピドグレルと塩酸チクロピジンは血管系イベントのリスクを同等に減少させることが示された（リスク比0.977）。また.白血球減少.好中球減少.血小板減少.肝機能異常.非外傷性出血.その他の重篤な有害事象の全発生率は.塩酸チクロピジン群で15.1％（87/578例）となり.クロピドグレル群の7.0％（40/573例）より有意に高かった（p＜0.001）。
薬理学・毒性学
薬力学的特性
薬物治療分類：血小板凝集抑制剤，ヘパリンを除く，ATC No.BO1AC-04
クロピドグレルは前駆体医薬品であり.その代謝物の1つが血小板凝集抑制剤である。クロピドグレルは.CYP450酵素によって代謝され.血小板凝集を抑制する活性代謝物を生成する必要があります。クロピドグレルの活性代謝物は.アデノシン二リン酸（ADP）とその血小板P2Y12受容体の結合およびADPによる糖蛋白質GPIIb/IIIa複合体の二次活性化を選択的に阻害し.血小板凝集を抑制する。結合は不可逆的であるため.クロピドグレルに曝露された血小板の残存寿命（約7-10日）は損なわれるが.正常な血小板機能の回復速度は.血小板の更新と一致する。 ADP以外の作動薬による血小板抑制も.放出されたADPによる血小板活性化凝集経路を阻害することで抑制することができる。
活性代謝物はCYP450酵素を介して生成されるが.その一部は多型であったり.他の薬剤によって阻害されるため.すべての患者において十分な血小板抑制効果が得られるとは限らない。
クロピドグレル75mgをヒトに1日1回反復経口投与すると.初日からADP誘発血小板凝集を有意に抑制し.抑制効果は漸増し.3～7日で定常状態に到達する。定常状態では.クロピドグレル1日75mgの平均阻害率は40％〜60％であり.血小板凝集および出血時間は投与中止後5日以内に徐々にベースラインのレベルに戻るのが一般的であった。
毒性試験
ラットおよびヒヒを用いた前臨床試験において.最も一般的な反応は肝機能の変化であった。これらの肝変化は.本剤が肝代謝酵素に作用した結果であり.クロピドグレル75mg/日を服用したヒトの曝露量の25倍の用量で投与された。治療用量のクロピドグレルを投与されたヒトでは.肝代謝酵素への影響は認められなかった。
非常に高用量のクロピドグレルを投与されたラットおよびヒヒにおいて.胃の耐性（胃炎.胃潰瘍および/または嘔吐）に影響があった。クロピドグレルの77 mg/kg/日までの用量で.マウスでは78週間.ラットでは104週間.発がん性の証拠は認められなかった。この用量での血中濃度は.ヒトの推奨用量（75mg/日）の25倍であった。
クロピドグレルの遺伝毒性作用がないことは.一連のin vivoおよびin vitro試験で確認された。
クロピドグレルは雌および雄ラットの生殖機能に影響を与えず.ラットおよびウサギにおいて催奇形性は認められなかった。クロピドグレルは授乳中のラットの仔の発育をわずかに遅らせる。薬物動態試験により.クロピドグレルおよび/またはその代謝物が母乳から排泄されることが示されています。したがって.clopidogrelの直接的または間接的な影響を排除することはできない。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
クロピドグレルは.1日75mgの単回および複数回の経口投与により.速やかに吸収される。プロトタイプ化合物中のクロピドグレルの平均血漿中濃度は.投与後約45分でピークに達する（75mg単回経口投与で約2.2〜2.5ng/mL）。クロピドグレル代謝物の尿中排泄量から.本剤の少なくとも50％が吸収されると考えられる。
流通
In vitro試験において.クロピドグレルおよびその循環主要代謝物（不活性）は.ヒト血漿タンパク質と可逆的に結合し（それぞれ98％および94％）.広い濃度範囲において非飽和であることが示されています。
メタボリズム
クロピドグレルは.主に肝臓で代謝されます。クロピドグレルのin vivoおよびin vitroでの代謝は.主に2つの代謝経路で行われる。1つはエステラーゼを介し.加水分解により不活性な酸誘導体（血中代謝物の85％）に代謝される経路.もう1つは様々なチトクロームP450を介した経路である。クロピドグレルは.まず2-オキシクロピドグレル中間体へと代謝され.その後.2-オキシクロピドグレル中間体が代謝されて活性代謝物であるクロピドグレルチオール誘導体が生成されます。 In vitroでは.この代謝経路はCYP3A4.CYP2C19.CYP1A2およびCYP2B6によって媒介される。 in vitroで単離された活性型チオール誘導体は.血小板受容体に速やかにかつ不可逆的に結合し.血小板凝集を抑制する。
クロピドグレル300mgの単回ローディング投与時の活性代謝物のCmaxは.75mgの4日間維持投与時の2倍であり.Cmaxは投与後約30-60分後に発現した。
消去
ヒトに14C標識クロピドグレルを経口投与すると.120時間以内に約50％が尿中に.約46％が糞便中に排泄される。クロピドグレル75mgを単回経口投与した場合.クロピドグレルの半減期は6時間.活性代謝物の半減期は約30分であり.クロピドグレル75mgを単回経口投与した場合.活性代謝物の半減期は約30分です。循環不活性代謝物（inactive）の消失半減期は.単回投与および反復投与で8時間である。

遺伝子薬理学
CYP2C19は活性代謝物および中間代謝物である2-オキソ-クロピドグレルの生成に関与しています。クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態および抗血小板作用（後者は血小板凝集のin vitro測定による）は.CYP2C19遺伝子型により異なる。
CYP2C19*1対立遺伝子は完全な機能的代謝表現型に対応し.CYP2C19*2およびCYP2C19*3対立遺伝子は機能喪失型である。CYP2C19*2およびCYP2C19*3は.白人では85％.アジア人では99％の低代謝表現型の対立遺伝子を占めている。代謝の遅い表現型に関連する他の対立遺伝子には.CYP2C19*4.*5.*6.*7.*8がありますが.これらははるかに一般的ではありません。代謝の遅い表現型を持つ患者は.上記のように2つの機能喪失対立遺伝子を持っている。 CYP2C19スローメタボリック遺伝子型の分布頻度は.白人で約2％.黒人で約4％.中国人では約14％と報告されています。患者のCYP2C19遺伝子型を検出する方法は存在します。
健康成人40名を対象としたクロスオーバー試験において.CYP2C19の代謝が速い被験者群（超速.速.中.遅）をそれぞれ10名ずつ設定し.初回投与300 mg.その後75 mg/日.初回投与600 mg.その後75 mg/日の用量で.各群における薬物動態プロファイルおよび抗血小板機能の評価を実施したところ.初回投与300 mg.その後75 mg/日の用量で抗血小板機能が確認できた。 150 mg/日，両レジメンとも合計 5 日間投与した（定常状態）。クロピドグレル活性代謝物の血中濃度および平均血小板凝集抑制（IPA）データは.超速代謝体.速代謝体.中間代謝体の間で有意差は認められなかった。活性代謝物の血中濃度は.代謝の遅い人では代謝の速い人に比べて63～71％低いことが分かりました。 300mg/75mg投与後.代謝の遅い人ではIPA（5μM ADP）の平均値が24時間後で24％.5日目で37％となり.代謝の速い人では39％（24時間）.58％（5日目）.中程度の人では37％（24時間）.60％（5日）となって.抗血小板効果が低下しました。 600mg/150mg投与群では.300mg/75mg投与群に比べ.代謝の遅い被験者で活性代謝物の血中濃度が高くなりました。また.600mg/150mg投与群のIPAは.300mg/75mg投与群の代謝の遅い被験者に比べ.24時間で32％.5日目で61％高い値を示した。 600mg/150mgを投与された代謝の遅い被験者では.活性代謝物の血中濃度とIPA値が300mg/75mgを投与された他の代謝の良い被験者で達成されるレベルで測定されました。代謝の遅い患者層に対する適切な投与量や投与レジメンを決定するための臨床エンドポイント試験が不足しています。
定常状態でクロピドグレルが投与された合計335名の患者を対象とした6つの試験を含むメタアナリシスでも.上記と同様の結果が示されました。すなわち.代謝の速い人と比較して.代謝の中間の人では活性代謝物の曝露量が28％減少し.代謝の遅い人では72％減少しました。また.血小板凝集抑制（5μm ADP）の減少も.代謝の速い人に比べてIPAではそれぞれ5.9％と21％の差が認められます。
CYP2C19遺伝子型がクロピドグレル治療患者の臨床転帰に与える影響を評価した前向き無作為化対照試験の結果は不足しています。しかし.CURE（n=2721）.CHARISMA（n=2428）.CLARITY-TIMI 28（n=227）.TRITON-TIMI 38（n=1477）.ACTIVE-A（n=601）など.異なる遺伝子型を持つ患者に対してclopidogrel治療を行い臨床結果の変化を評価した後向き分析も存在します。また.コホート研究も数多く発表されています。
TRITON-TIMI 38および3つのコホート研究（Collet.Sibbing.Giusti）では.代謝の表現型が速い患者よりも.中間代謝と遅い代謝の表現型を組み合わせた患者の分析で.心血管イベント（死亡.心筋梗塞.脳卒中）またはステント血栓症の高い発生率が観察されました。
CHARISMAやコホート研究（Simon）では.代謝の遅い人では.代謝の速い人だけの場合よりも高いイベント発生率が観察されました。
CURE.CLARITY.ACTIVEAおよびコホート研究（Trenk）において.CYP2C19代謝物の異なる患者において.心血管イベントの発生率の上昇は認められませんでした。
これらの分析で分析された被験者数は.代謝の遅い表現型の患者における臨床的エンドポイントの違いを検出するには十分でない可能性がある。
特別な人々
これらの特殊な集団におけるクロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は不明である。
腎障害：クロピドグレル75mgを1日1回反復投与したところ.重度の腎障害者（クレアチニンクリアランス5～15ml/min）では.健常者と比較してADPによる血小板凝集抑制率が低下（25%）.出血時間の延長はクロピドグレル75mgを毎日服用した健常者と同様であり.また.腎障害者ではクロピドグレル75mgの投与により.出血時間は延長されたが.出血時間は延長しなかった。さらに.すべての患者さんで臨床的な忍容性が確認されました。
肝機能障害：重度の肝機能障害を有する患者において.クロピドグレル75mgを1日1回10日間反復経口投与したところ.ADP誘発血小板凝集抑制効果は健常者と同様であった。平均出血時間も両群で同程度に延長した。
人種：CYP2C19の中間代謝体及び緩徐代謝体を示す者の遺伝子型は.人種・民族によって異なる（遺伝的薬理学の項参照）。利用可能な文献に基づくと.アジア人集団における臨床的エンドポイントイベントを示唆するCYP2C19遺伝子型の臨床的重要性を評価するためのデータは限られています。
保存方法】密封して遮光し.乾燥した場所に保存してください。
包装】医薬品用プラスチックボトル入り：10錠/ボトル.20錠/ボトル.30錠/ボトル.40錠/ボトル。
有効期限】36ヶ月
規格】中国薬局方2015年版.第二部.国家食品薬品監督管理局規格YBH01042013.国家食品薬品監督管理局附属薬品申請認可2015B01004
承認番号】国家薬品監督管理基準H20000542
メーカー
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