B型慢性肝炎の罹患率と死亡率は.ウイルスの持続的な増殖と肝硬変や肝癌への疾患進行と強く関連しています。 B型慢性肝炎患者を対象とした縦断的研究により.肝硬変の5年累積発症率は8〜20％.肝不全の5年累積発症率は診断後約20％であることが分かっています。 代償性肝硬変の患者さんの5年生存率は約80%〜86%ですが.代償性肝硬変の患者さんの5年生存率は14%〜35%と予後不良です。 B型慢性肝炎患者におけるHBV関連肝細胞癌の年間発生率は.肝硬変が確立している患者では2％から5％と高いが.HBV関連肝細胞癌の発生率は地理的にも肝臓病のステージにも相関がある。
新版のガイドラインでは.B型慢性肝炎の診断と管理における10の重要な問題を取り上げています。
1.治療前の肝疾患の評価はどのように行うのですか？
2.治療目標.治療エンドポイントは何ですか？
3.治療効果はどのように定義されますか？
4.第一選択治療として最も最適なものは何か？
5.効能の予測因子とは？
6.薬剤耐性関連の定義とその対応について教えてください。
7.トリートメントモニタリングはどのように行われるのですか？
8.薬の中止はいつですか？
9.特殊な集団はどのように扱われるのですか？
10.現在の未解決の課題は何ですか？
1.治療前の評価
まず.肝疾患とHBV感染との因果関係を明らかにし.肝疾患の重症度を評価することが必要である。 B型慢性肝炎のすべての患者さんが.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の持続的な上昇を示すわけではありません。 ALTは.免疫寛容な患者では正常値を維持し.HBe抗原陰性B型慢性肝炎患者の一部では断続的に正常値を示すことがあります。 したがって.適切な縦断的長期フォローアップが重要である。
(1）肝疾患の重症度を評価する生化学的指標として.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびALT.ガンマ・グルタミントランスフェラーゼ（GGT）.アルカリホスファターゼ（ALP）.プロトロンビン時間（PT）.血清アルブミンおよび血球数などが挙げられる。 通常.ALTはASTより高値ですが.肝硬変に進行するとAST/ALT比が逆転し.さらに血清アルブミンの減少.PTの延長.血小板数の減少が認められます。 また.肝臓の超音波検査で評価することもあります。
(2) HBV-DNA量の検出は.病気の診断.治療の決定.後期モニタリングのために必要である。 リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法は.主に感度.特異性.正確性が高く.ダイナミックレンジが広いため.フォローアップに強く推奨されます。 世界保健機関（WHO）は.HBV-DNAレベルの表現について.国際的な正常性の基準を定めています。 測定値を比較できるように.血清HBV-DNA濃度を表すにはIU/mlを使用する必要があります。 抗ウイルス効果を評価するために.同じ患者には1回の測定で済ませること。
(3) HDV.HCVまたはHIVの共感染.アルコール性.自己免疫性.代謝性.脂肪性肝疾患の併存など.慢性肝疾患の他の原因の有無を十分に検討する必要がある。
(4) 肝臓の形態学的所見は治療開始の判断に有用であるため.ALTまたはHBV-DNAが2000IU/ml以上（あるいは両方）上昇した患者には.炎症反応と線維化の程度を調べるために肝生検が推奨されます。 また.肝生検は.脂肪肝などの肝臓疾患の他の可能性のある原因を評価するためにしばしば行われます。 肝臓穿刺は侵襲的な手技ですが.重篤な合併症のリスクは小さく（4000～10000分の1）.肝臓の損傷や線維化の程度を正確に分析できるような肝臓穿刺針のサイズであることが望ましいとされています。
臨床的に線維化が認められる患者や.炎症活性や線維化ステージを考慮しない治療が適応となる患者においては.通常.肝臓の穿刺は必要ない。 肝線維化を評価するために.肝生検を補完し.回避できる血清学的指標や一過性エラストグラフィなどの非侵襲的手法の適用に関心が高まっています。
2.治療の目的
B型肝炎の治療の目的は.肝硬変.代償性肝硬変.末期肝疾患.肝がん.死亡への進行を食い止め.患者さんのQOLを向上させ.生存期間を延長させることです。 B型肝炎の治療の目的は.B型肝炎ウイルスを永久に抑制することができれば達成され.慢性肝炎の組織活動.肝硬変のリスク.肝臓がんのリスクはすべて低減されます。 しかし.HBVの感染は.感染した肝細胞の核内に共有結合した閉ループDNA（cccDNA）が存在するため.完全に排除することができない。
3.治療エンドポイント
HBV-DNAは治療によって可能な限り低いレベル.理想的にはPCR検出の下限（10-15 IU/ml）以下まで減らさなければならない。そして.生化学的パラメータの正常化.組織学の改善.合併症の予防を確実にする程度にウイルスを抑制することが必要である。 インターフェロンとヌクレオシドアナログ療法でHBV-DNAを低レベルまで減少させることは.疾患の寛解と関連している。
HBV-DNAを低レベルから検出不能レベルに維持することは.ヌクレオシドアナログに対するウイルス耐性のリスクを低減する上で重要なことです。 また.HBV-DNAが低レベルから検出不能の状態を維持することで.HBeAg陽性患者.HBeAg陽性およびHBeAg陰性患者のHBsAg血清転換の可能性が高まります。 real-time PCRが使用できない場合は.可能な限り高感度なHBV-DNA検出方法を適用する必要がある。
(1) HBeAg陽性患者.HBeAg陰性患者ともに.抗HBs抗体の有無を問わず.持続的なHBsAgの消失が理想的な治療エンドポイントである。 これは.慢性肝炎の活動性の完全かつ確実な寛解と長期的な退行性の改善に関するものです。
(2) HBeAg陽性患者において.持続的なHBeAg血清転換は.予後の改善と関連することが示されており.満足のいくエンドポイントである。
(3) HBeAg血清転換が達成されていないHBeAg陽性患者と.ヌクレオシドアナログによる治療後にHBV-DNAが検出されないレベルを維持するHBeAg陰性患者.またはインターフェロンによる治療後にHBV-DNAが検出されない状態が持続する患者は.その他の最も満足度の高い治療エンドポイントである。
4.レスポンスの定義
慢性肝炎の治療には.インターフェロンアルファとヌクレオシド（酸）類似体（本ガイドラインではNUCと総称）の2種類の薬剤があります。 抗ウイルス療法に対する奏効の定義は.治療方法によって異なります。
(1) インターフェロン療法
一次反応なしとは.投与3ヶ月後のHBV-DNAの減少がベースラインから1log10IU/ml未満であることと定義する。
ウイルス学的効果は.治療開始24週目にHBV-DNA値が2000IU/ml未満となることと定義されます。
血清反応とは.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者において.HBeAgのセロコンバージョンが起こることを意味します。
(2) ヌクレオシド・アナログ療法
一次反応なしとは.投与3ヶ月後のHBV-DNAの減少がベースラインから1log10IU/ml未満であることと定義する。
ウイルス学的効果は.治療開始48週目にリアルタイムPCR法でHBV-DNAが検出されないことと定義されます。
部分的ウイルス応答とは.HBV-DNAが1log10IU/ml以上減少したが.リアルタイムPCRでHBV-DNAがまだ検出可能であると定義されます。
中程度の強さの薬剤または耐性遺伝子障壁の低い薬剤（ラミブジンまたはテルビブジン）で治療する場合は.治療レジメンを調整するために.24週目に部分ウイルス学的反応の有無を評価する必要があります。 強力な抗ウイルス剤または耐性に対する遺伝的障壁が高い薬剤や耐性発現が遅い薬剤（エンテカビル.アデホビル.テノホビル）による治療は.レジメンを調整できるよう48週時点で部分ウイルス学的反応を評価する必要があります。
ウイルス学的ブレークスルーとは.治療期間中にHBV-DNA濃度が下限値から1log10IU/ml以上上昇した場合を指します。
ウイルス学的なブレークスルーは.しばしば生化学的なブレークスルー（ALT値の上昇）に先行することがあります。 ヌクレオシドアナログ療法中にウイルス学的ブレークスルーが起こる主な理由は.治療へのアドヒアランスの低さとHBV耐性株の出現です。
最新の治療実績
現在.B型慢性肝炎の治療薬として.プレーンインターフェロン.ペグインターフェロン.ヌクレオシド類似体など7種類の薬剤が使用可能です。 HBV感染症の治療には.L-ヌクレオシド類似体（ラミブジン.テルビブジン.エムトリシタビン）.デオキシグアノシン類似体（エンテカビル）.オープンループリン酸ヌクレオシド類似体（アデホビル.テノホビル）の3種類のヌクレオシド類似体群があります。 ラミブジン.アデフォビル.エンテカビル.チピフジン.テノホビルはB型肝炎の治療薬として.テノホビルとエムトリシタビンの配合錠はHIV感染症の治療薬として欧州で承認されています。
上記薬剤の有効性は.1年間（テンビブジンは2年間）の無作為化比較試験で評価されています。 ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピホビル.テノホビルについては.特定のサブグループにおいて長期間の治療成績（5年近く）が得られています。 図1.図2は.HBV-DNA測定法が異なり.すべての薬剤を正面から比較したわけではない異なる試験における上記薬剤の奏効率を示している。
(1) HBe抗原陽性患者において.ペグインターフェロンアルファ-2a/2b.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピホビル.テノホビル（これらは試験やガイドラインによって定義も異なる）による治療1年後のウイルス学的奏効率はそれぞれ24%.36%-39%.21%.67%.60%及び74%であった。 HBeAg血清転換率は.通常のインターフェロンとペグインターフェロンで30％.ヌクレオシドアナログで約20％であり.ヌクレオシドアナログの長期投与により増加しうるが.耐性が生じた場合は影響を受ける。 ペグインターフェロン塗布1年後のHBsAg消失率は3〜4％.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピフジンはいずれも0％.テノホビルは3％です。
(2) HBe抗原陰性患者において.ペグインターフェロン アルファ-2a（ペロキシン）.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピホビル及びテノホビル（ウイルス学的反応の定義は試験やガイドラインにより異なる）の投与1年後のウイルス学的反応率はそれぞれ63%.72%.51%.90%.88%及び91%であり.ペグインターフェロンの投与1年後のウイルス学的反応率は.ペロキシンの場合.1%である。 1年後のHBsAg消失率は.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピフジン.テノホビルで3％であった。
図1.ペグインターフェロンα-2a（PEG-IFN）.ラミブジン（LAM）.アデホビル（ADV）.エンテカビル（ETV）.チピホビル（LDT）およびテノホビル（TDF）による治療を受けたHBeAg陽性のB型慢性肝炎患者の1年後のHBe抗原抗体転換率.HBV-DNA検出不能率およびALT再発率を比較したもの。 これらの研究では.異なるHBV-DNAアッセイを用い.すべての薬剤を正面から比較したわけではありません。
図2.ペグインターフェロン.ラミブジン.ADV.ETV.LDT.TDFによる治療を受けたHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者の1年後のHBV-DNA未検出率およびALT再発率比較。 これらの研究では.異なるHBV-DNAアッセイを用い.すべての薬剤を正面から比較したわけではありません。
治療の適応
治療の適応は.HBeAg陽性とHBeAg陰性の両方のB型慢性肝炎患者に等しく適用され.血清HBV-DNA値.血清ALT値.組織病期の3つの主要な基準に基づいています。
HBV-DNA値が2000IU/ml（約10,000コピー/ml）以上.かつ/または血清ALT値が正常上限の1倍以上であり.肝生検（またはHBV感染患者で証明された非侵襲的マーカー）により中程度から重度の活発な壊死炎症および/または線維化（METAVIRなどの標準スコアリングシステム使用）が見られる場合。 A2以上のスコアまたはF2期）.治療を検討する必要があります。 また.患者の年齢.健康状態.各国における抗ウイルス剤の使用状況なども考慮する必要があります。
以下の特別な患者群に配慮する必要がある。
免疫寛容な患者：30歳未満でALTが持続的に正常.HBV-DNAが高値（通常10E7IU/ml以上）で.肝臓疾患の疑いがなく.肝臓がんや肝硬変の家族歴がないほとんどの患者には.直ちに肝生検や治療の必要はありませんが.経過観察は必須となります。
軽度の慢性肝炎患者：ALT上昇が軽度（2×ULN未満）で.組織学的検査で軽度の病変が認められる患者（METAVIRスコアA2F2未満）については.治療の必要はないかもしれないが.経過観察が必須である。
代償性肝硬変患者：ALT値が正常であっても.HBV-DNAが検出された場合は治療を検討する必要があり.HBV-DNA値が2000IU/ml（約10,000コピー/ml）以下である場合も同様です。
非代償性肝硬変の患者：抗ウイルス療法が緊急に必要である。 このような患者さんでは.迅速かつ強力なウイルス抑制が特に重要であり.薬剤耐性の発現を防ぐのに有効であるはずです。 臨床症状の大幅な改善は.ウイルス複製のコントロールと密接に関連していますが.非常に進行した肝疾患の患者さんでは.治療が有効でない場合もあり.肝移植を検討する必要があります。
レスポンス予測
治療後の反応の予測因子として.多くのベースライン特性および治療中の指標が同定されています。 異なる時点における抗ウイルス療法への反応性の予測因子は.抗ウイルス剤によって異なる。
(1) インターフェロンアルファを用いた治療法
HBeAg血清転換の発生を予測する治療前の要因は.低いウイルス量（HBV-DNAが10E7IU/mlまたは7log10IU/ml以下）.高い血清ALT値（3×ULN以上）.高い活性スコア（少なくともA2）を示す肝臓生検である。
治療期間中.12週目にHBV-DNAが20,000IU/ml以下になり.HBeAg陽性患者では50％の確率でHBeAg血清転換が.HBeAg陰性患者では50％の確率で持続的ウイルス学的反応が得られます。
治療中の24週間におけるHBeAg値の低下は.HBeAgセロコンバージョンの予測因子となる。
持続的ウイルス学的効果の達成とHBsAgの消失の予測におけるHBsAgの定量分析の役割を明らかにするために.さらなる研究が必要である。
ジェノタイプAおよびBの患者さんは.HBVジェノタイプCおよびDの患者さんに比べて.インターフェロン・アルファへの反応が良好です。 しかし.HBVジェノタイプの個人に対する予測値は低く.ジェノタイプだけで治療法の選択を決定することは現状ではできません。
(2) ヌクレオシド・アナログを用いた治療法
HBeAg血清転換の発生を予測する治療前の要因は.低いウイルス量（HBV-DNAが10E7IU/mlまたは7log10IU/ml以下）.高い血清ALT値（3×ULN以上）.高い活性スコア（少なくともA2）を示す肝生検である。
ラミブジン.アデホビル.テルビブジン投与中の24週間または48週間におけるウイルス学的反応（リアルタイムPCR法によるHBV-DNA検出不能）の発現は.耐性率が低いことと強く関連しており.それに応じて.HBeAg陽性患者におけるウイルス学的反応の持続およびHBeAg血清学的スイッチの確率が高くなることが示された。
HBVの遺伝子型は.どのヌクレオシドアナログに対しても反応性に影響を及ぼさない。