rhGHの臨床応用。
成長ホルモン（GH）は.下垂体前葉の成長ホルモン細胞から分泌されるタンパク質ホルモンです。rhGHは.身長を伸ばす役割に加え.心臓や腎臓などの機能.皮膚や内臓.骨.筋肉.生殖腺の成長・発達に重要な役割を果たし.人体の3大成分の糖.脂質.タンパク質の代謝に大きな影響を与えています。 成長ホルモン欠乏症は.インスリン欠乏による糖尿病ほど生命を脅かすものではありませんが.低身長.骨粗鬆症.筋肉の発達不良.心血管疾患にかかりやすい.性的発達不良.老化しやすいなど一連の異常の原因となることも事実です。
1958年.最近死亡したヒトの下垂体から抽出したGHが成長ホルモン欠乏症（GHD）患者の治療に臨床応用された。 有効ではあったが.入手が容易ではなく.収量も少なく.死因も人により異なり.重篤な感染症にかかる危険性もあり.患者の治療ニーズに応えることはできなかった。 遺伝子組換え技術で作られたヒト成長ホルモン（rhGH）が正式に販売され.臨床でよりよく使われるようになったのは.1985年になってからである。遺伝子組換えヒト成長ホルモン（rhGH）は.下垂体性GHDの治療に広く用いられ.より優れた有効性と経験を獲得しています。
低身長の原因に関する研究が進むにつれ.rhGHの使用範囲は.先天性卵巣低形成（ターナー症候群）.小児妊娠年齢.プラダー・ウィリー症候群.慢性腎不全.思春期早発症の補助療法など.GHD以外の低身長の治療にも拡大されています。
世界で最も厳格な機関である米国食品医薬品局（FDA）は.成長ホルモンを以下の適応症で承認している。 1985年 小児における成長ホルモン分泌不全症（GHD） 1993年 腎移植前の慢性腎不全 1996年 HIV感染症に伴う不全症候群 1996年 ターナー症候群低身長 1997年 成人のGHD補充療法 2000年 プラダーウィリ-病症候群 ウィリー症候群 2001 妊娠年齢より小さい（SGA） 2003 特発性低身長（ISS） 2003 短腸症候群 2006 GHDでない子供のSHOX遺伝子欠損 近年.rhGHは老化防止や体重減少治療にも優れた効果があることが分かっており.オランダの研究ではrhGHが精神発達に有益であると示唆されています。
GHは分子量約22KDのタンパク質であるため.経口摂取すると分解される。 分解後はGHでなくなり.ある方法で分解せずに経口摂取しても.分子が大きいと消化管から吸収されない。 糖尿病患者さんが使うインスリンと同様.経口製剤を作ることができるのは人類の夢ですが.近い将来には実現しそうにありません。現在.rhGHはインスリンと同様に.凍結乾燥粉末をメーカーから配布された注射用水で溶かし.インスリン注射針（BD針）で.1日1回.就寝1時間前頃に注入して使用されています。 また.通常のBD針や.場合によってはノボペンで水を注入することも可能です。 BDの針は非常に細く.漢方で使われる鍼よりも細いため.ある程度は痛みがわからない程度になります。
誰か痛い鍼を見たことがありますか？健常者の場合.血液中のGH濃度は通常非常に低く.夜間の深い睡眠時にのみ発生します。 GHが不足しているかどうかを判断するには.通常の値を確認するだけではGH濃度を反映せず.薬剤刺激試験（刺激試験）と少量の採血（通常は静脈注射針が一般的で.何度も静脈注射する痛みを軽減できます）で常に成長ホルモンの分泌ピークを測定することが必要です。 GHが不足しているかどうかは.ピークの高さで判断します。GHの通常値は非常に低いのですが.ピーク値は通常の50倍以上にもなり.半減期（血中濃度が半分になるまでの時間）も非常に短く.通常20分程度しかないので.GH不足の人が治療薬を飲んでもGHが増えすぎたり.自分のGH分泌に影響を与えることがありません。
GHの分泌のピークと量は年齢によって大きく異なり.思春期半ばの平均的なピークは22.4ng/mlで.成人の2倍以上である。 思春期中期には.1日の総分泌量が60ug/kg/dayとなり.成人の3倍以上にもなります。 正常な治療上の量.および正常な人々の総毎日分泌はまだある特定のギャップで.しかし適切な時間の適用.および自身の分泌のピークの重複で.より正常な分泌のピークを達成できます.GH のピークに必要な生涯高い役割および正常な新陳代謝の有効な改善を担って下さい。
2003年にFDAは.非GH欠損型特発性低身長症（ISS）の治療にrhGHを使用することを承認しました。 GH欠乏症でない人への使用が公式に認められている以上.少なくとも安全性のプロファイルと有効性のどちらかが不可欠です。ISSの原因は不明であり.基礎的な要因が複合している可能性があります。GHの分泌が不十分であったり.GH活性が低下していたり.GH受容体の異常.変異.感受性の低下.インスリン様成長因子-1（IGF-1）の相対的な欠乏が認められることがあります。 生化学的検査や遺伝子検査技術のレベルアップにより.将来的にはISSの病因が徐々に明らかになる可能性があります。
その他の適応症
(一 慢性腎不全;
肝障害。
拡張型心筋症。
4.外科領域：火傷.重症外傷.術後.全静脈栄養など。
免疫機能の向上 ⑥その他：アンチエイジング.特定の不妊症。用法・用量.投与期間：疾患の種類.年齢.投与時の骨年齢等により異なります。 中国の全体的な状況として.海外と比較して投与量が少なく.治療期間が短いことが挙げられます。推奨参考用量：GHD：就学前および学童期には0.1～0.12u/kg/d.思春期以降は0.15u/kg/d以上まで適切に増量する。 ISS.SGA.TSなどの他の疾患では.開始時の投与量は0.15u/kg/d程度.思春期では0.2u/kg/dかそれ以上となります。治療期間は病気によって異なり.身長欠損の程度や子どもや両親の希望などを考慮する必要があります。
思春期早発症の子どもへのrhGHの使用 思春期早発症は最終身長に影響を与え.発症が早いとその影響は大きく.特に急速に進行する思春期早発症の場合は顕著です。 現在.海外の思春期早発症患者の約2/3にGnRH-aとrhGHの併用が行われています。思春期小人症患者における高用量rhGHの使用について：2003年.米国FDAは思春期小人症患者の治療に0.3u/kg/dの高用量を承認しました。 しかし.中国で現在使用されている用量は.一般的に比較的少量で効果があります。 現在の中国での一般的な用量は.0.15~0.2 units/KG/dayです。思春期における高用量の理論的根拠：1.加齢に伴うGH分泌の変化.2.思春期における身長の伸びが最終身長に大きな影響を与える.3.GnRH-aの適用後はrhGHに対する筋肉の感受性が低下していること。
GH の使用が禁忌または慎重になるべき条件：活動性の腫瘍.重度の合併症を伴う糖尿病.ダウン症.ブルーム症候群.巨赤芽球性貧血など。家族に腫瘍や糖尿病の病歴があっても.成長ホルモンの使用は禁忌ではありません。 世界の主要な小児内分泌学会は.2007年にメキシコで.成長ホルモンが腫瘍を誘発することはないというコンセンサスを得ています。
rhGHの有効性の分析：rhGHの臨床的有効性はGH欠乏症の人に最も顕著である。 他の疾患がない場合.思春期前の骨年齢が小さい人では.一般に年間8〜14CM.まれに20CM/年程度まで伸び.生涯身長を5〜7CM/年有効に伸ばすことが可能である。 一般に.初潮後の最初の1年間は.女子の年間成長率は約6-9CM.生涯身長の年間増加率は3-4CMにとどまるでしょう。
初潮から2年を過ぎると.基本的に骨端は閉じてしまうので.それ以上の治療の機会はありません。 男の子が声を出すようになると.初潮を迎えた女の子と同じように.自分の成長速度が低下し始め.治療効果が徐々に低くなっていきます。 中止の指標は女子と同じである。 成長ホルモン分泌不全症（GHD）も.完全型（標準刺激試験でのGHピークが5ng/ml未満）と部分型（刺激試験でのGHピークが5～10mg/ml）で異なり.完全型GHDの方が部分型よりも比較的良好な治療成績が得られます。
GHDの場合.原因の解明が困難なため.理論的には薬物療法を一生続ける必要があります。 しかし.GHDの害はすぐに明らかにならないことが多いため.国内外を問わず.小児期に無料で使用されている国も含め.治療によってより正常な身長になった後に投薬を中止しているのが現状です。 成人してからは.例えば大きな手術や.GHがないために傷の治りが悪くなるような重傷の場合に使用することが適切です。rhGH治療の明らかな経過はなく.適用期間は治療時の同年齢層の身長と正常な身長の差に依存し.差が大きいほど治療の総期間は長くなります。
GHの適用時期は早ければ早いほどよい（ここでは生後2週間未満を除く。子どもの成長は.生後1週間までは代謝軸が子宮内成長を調節し.生後1週間以降は徐々にGH軸に移行し.生後2週間以降は主にGHが調節すると.成長時期によって異なるからである）。 小人症の症状を早期に改善することで.小人症による自尊心の低下や引きこもりを軽減し.より正常な成長につなげることができます。 ただし.年長児のように成長率が低すぎる場合は.使用を中止する必要はありません。 2～3年間使用し.通常の身長か年齢的にやや高い身長になったら使用を中止することが可能です。
そして.再び高さが大きく遅れてしまったときに継続することができます。特発性小人症（ISS.一部の家族性小人症を含む）では.GHが欠損していないため.低身長の原因はGH分泌の障害やその他のGH軸の異常（IGFの低変換または活性.GHおよびIGF受容体の低感受性など）による場合が多いようです。 その効果は.一般的にGHD患者よりも若干悪いとされています。 思春期前の子どもでは.塗布後の年間成長率は一般に7〜12CM程度にとどまり.生涯身長の年間増加率は一般に3〜5CM程度とされています。
ターナー症候群（TS）はX染色体の欠如による先天性疾患であるため.未治療の場合.生涯身長が140cm以下になることが多く.染色体異常は変えられないため.初期の治療は主に身長を伸ばすことを目的としたものとなっています。 TSはGH欠乏症を伴うことが多いが.一般にISSより効果が低く.TSには完全型とキメラ型があり.キメラ型は完全型よりやや効果が高く.少数ながらISSより優れている例もある。
SGAは.主に子宮内発育遅延により出生時の体長・体重が低くなるもので.rhGHによるSGA治療もISSと同様の効果が期待できます。
軟骨異栄養症の場合.生涯身長が低すぎることがあり.有効な治療法がないため.rhGHも治療法としてよく使われます。 しかし.治療効果は低く.効能も確実ではありません。ラッセル・シルバー症候群.クッシング症候群.糖尿病性小人症.フェニルケトン尿症（PKU）.ムコ多糖症.先天性副腎皮質過形成症に対しても現在rhGH治療が推奨されているが.結果は様々で.少数の治療でかなりの結果が得られ.大半は結果が悪いとされている。
小人症患者の約0.5％を占めるラロン症候群は.GH欠乏症を伴うことが多く.その発見の難しさから.GH受容体完全不感症と組み合わせたGHDの日常診断の可能性も否定できません。 GHD患者へのrhGH適用後の100%の効果を保証することは不可能です! これは.他の病気にも言えることです
成長ホルモンは骨の成長を促進するのか？成長ホルモンは骨の成長を促進するとよく言われますが.これは明らかに誤解で.2007年にアメリカ.ヨーロッパ.アジア太平洋地域の世界的な小児内分泌学会の第一人者がメキシコで開催した会議で.通常量の成長ホルモンでは骨の成長や性的発達を促進しないとのコンセンサスに達しました。 このような意見を持つ人がいるのは.主に一面的な理解によるものです。
成長ホルモンは成長ホルモン欠乏症の子どもに使われることが多く.そのような子どもでは骨年齢が低いことが多く.成長ホルモンをかけて成長ホルモンを正常化した後は.遅れていた骨年齢が正常骨年齢に近づく傾向があり.これを骨年齢の成長促進と間違えやすく.成長ホルモンをかけて思春期を迎えた多くの子どもでは.思春期の骨年齢が急激に伸びることも成長ホルモンと間違いやすくなっているのです。 投薬期間中ということもあり.薬の効果に問題が生じることは考えやすいと思います。
アンドロゲンのエストロゲンへの変換を防ぐアロマターゼ阻害剤（女の子には不向きで.男の子っぽくなりがちなので）の使用で.男の子はほとんど骨年齢が上昇しないことを示す十分な証拠がある（現在はまだ正式認可されていないため.臨床では使用せず.研究用のみ）.しかしアロマターゼ阻害剤の量はゴナドトロピン放出ホルモンスパイクアナログ（GnRHa）のように成長を阻害するわけでもない 成長ホルモン分泌.成長ホルモン受容体感受性を阻害する。
このことから.骨年齢の伸びは主にエストロゲン（男子にも存在する）が関係していると考えられます。 さらに.成長ホルモンは真の思春期早発症の治療のためにゴナドトロピン放出ホルモン（GnRHa）と併用されることが多く.骨の成長を著しく促進するのであれば.思春期早発症には使用されないと思います。 高ガンマグロブリン血症としても知られる巨人症の患者さんでは.一般に思春期早発症や骨年齢早期閉鎖はなく.成長ホルモンが骨年齢の成長を促進すれば.巨人症の患者さんが巨人化することはありません。 また.成長ホルモンが骨の成長を著しく促進するのであれば.生涯身長を伸ばすために使用することはできないはずですが.それでもFDAは生涯身長を伸ばすために使用を認めるのでしょうか？ 長期使用でもこれだけ多くの人がお金を使うのでしょうか？
rhGHによる治療を受けた患者の予後が悪い理由として考えられるのは.以下の通りです。
i. 診断を見直す必要があること：例えば.成長ホルモンに感受性のない疾患.より多くの投与量を必要とする疾患.投与量が少ない.などです。
ii. 治療のアドヒアランスが悪い。
iii. 他の併存疾患の影響。
IV.甲状腺機能低下症の可能性
V. 副腎皮質ホルモン.性ホルモンなど.同時に使用される他の薬剤の影響。
VI.インジェクションテクニックの問題点 vii.骨端がすでに閉じている。
VIII.その他：例えば.心理的要因.過度のストレス.食事や運動が何らかの影響を及ぼす。
薬物の品質.輸送または貯蔵過程における薬物の有効性の障害。
X. GH または IGF 受容体不応性またはラロン症候群の可能性。IGFは.成長ホルモン施用の安全性を示す重要な指標であるだけでなく.成長ホルモン投与量調整のための信頼できる根拠となるものです。 現在では.従来の固定量よりもIGFの結果の方が.成長ホルモンの投与量を調整するのに有効であることが研究で明らかになっています。
特記事項：上記の効能の分析は.あくまで大多数の人に起こりうる結果であり.個人差が大きいこと.また.病気による他の未病があるかもしれないので.絶対視することはできません。 また.投薬期間中は平時と同様に体調を崩すリスクがあり.時々体調を崩すと確実に効果に影響が出るため.個人の協力も重要である。