病因・病態
糖尿病性腎症の原因や病態は不明である。 ある種の遺伝的背景といくつかの危険因子が一緒に作用して発症する.多因子性であると考えられています。
1.遺伝的要因
糖尿病性腎症は.女性よりも男性の割合が高いこと.米国の研究では.同じ生活環境であれば.白人よりもアフリカ系やメキシコ系の方が糖尿病性腎症を発症しやすいこと.同じ人種でも特定の家系は糖尿病性腎症になりやすいことなど.いずれも遺伝的要因の存在を示唆しています。1型糖尿病の方の40～50％が微アルブミン尿.2型糖尿病の方の20～30％が観察中に糖尿病性腎症になる程度です。 糖尿病性腎症の発生は.遺伝的要因が重要な役割を担っている可能性を示唆しています。
2.腎臓の血行動態の異常
腎臓の血行動態異常は.糖尿病性腎症の初期に観察され.糸球体の過灌流・過濾過.腎血流量および糸球体濾過量（GFR）の増加として現れ.タンパク質摂取量の増加とともにより顕著に増加する。
3）高血糖による代謝異常
高血糖は主に腎臓の血行動態の変化と代謝異常によって腎障害を引き起こすが.そのうち腎障害につながる代謝異常のメカニズムとしては主に以下のようなものがあげられる。
(1) 腎臓組織における局所的な糖代謝の破綻により.非酵素的な糖鎖修飾による糖化最終代謝物（AGES）が形成されること。
(2)ポリオール経路の活性化。
(3) ジアシルグリセロール-プロテインキナーゼc経路の活性化。
(4)グルコサミン経路の代謝異常。 これらの代謝異常は.初期の過濾過に関与するだけでなく.より重要なこととして.糸球体基底膜（GBM）の肥厚と細胞外マトリックスの蓄積を促進し.糸球体毛を増加させる
4.高血圧症
ほぼすべての糖尿病性腎症は高血圧を伴い.1型糖尿病性腎症では微量アルブミン尿と並行して.2型では糖尿病性腎症の発症前に発症することが多いようです。 血圧のコントロールは.糖尿病性腎症の発症と密接に関係しています。
5.血管作動物質の代謝異常
糖尿病性腎症の発症は.様々な血管作動性物質の代謝異常によって特徴づけられる。 RAS.エンドセリン.プロスタグランジン群.成長因子の代謝異常などである。
臨床症状および病期分類
糖尿病性腎症は.糖尿病の全身性微小血管症併発症の一つであるため.糖尿病性網膜症や末梢神経障害など.他の臓器やシステムにおける微小血管症を伴うことが多いのが特徴です。 高齢であることや.他の基礎疾患の多さとも関連します。
糖尿病性腎症は.その経過と病態生理学的な進展により.5つのステージに分類されます。
(1) 糸球体過濾過・腎肥大期
この初期変化は高血糖と一致しており.血糖コントロールにより部分的に緩和することができます。 この段階では.病理組織学的な損傷はありません。
(2)正常アルブミン尿期
GFRが正常値以上である。 腎病理では.GBMの肥厚.チラコイド領域の間質の増加.運動後の尿中アルブミン排泄量（UAE）の増加（20μg/分以上）が認められ.休息後は正常に戻ります。 この段階で血糖値をうまくコントロールできれば.長期間にわたって安定した状態を保つことができます。
(3) 初期の糖尿病性腎症ステージ。”持続性微量アルブミン尿ステージ “とも呼ばれる。
GFRが正常値まで下がり始める。 UAEは20-200μg/minに上昇し.微量アルブミン尿を引き起こす。 この時期.患者の血圧は上昇する。 ACEIやARB薬による治療は.尿中アルブミン排泄量を減らし.腎臓病の進行を遅らせることができます。
(4) 臨床的糖尿病性腎症ステージ
病理検査で典型的なK-W結節が現れる。 大量のアルブミン尿（UAE>200μg/min）または500mg/d以上の蛋白尿が持続する。約30％の患者がGFRの持続的な低下を伴うネフローゼ症候群を発症する可能性がある。 この段階では.GFRの低下に伴って尿蛋白が減少することが特徴である。 ステージIVに入ると.病状は進行する傾向にあり.積極的な管理を行わないと.1ヶ月に平均1ml/minずつGFRが低下していきます。
(5)末期腎不全
GFR＜10ml/min.糸球体硬化症により尿蛋白が減少している。 尿毒症の症状が顕著であり.透析治療が必要である。 上記の病期分類は主に1型糖尿病性腎症に基づくものであり.2型糖尿病性腎症は明らかではありません。 蛋白尿は.糖尿病性腎症の進行と密接に関係しています。 微量アルブミン尿は.糸球体濾過バリアー障害だけでなく.全身の血管内皮機能障害を示し.心血管合併症と密接に関連することが分かっています。
糖尿病性腎症のネフローゼ症候群は.通常の原発性糸球体疾患よりも浮腫が顕著で.重症高血圧を伴うことが多い。 また.末期腎不全の患者さんの中には.糸球体の毛細血管膜貫通圧が高く.糸球体ろ過膜のタンパク質バリア機能が著しく低下しているために.多量のタンパク尿が認められる場合があります。
診断と鑑別診断
糖尿病性腎症は.臨床的な腎機能障害を有する糖尿病患者において考慮すべきものであり.腎疾患の家族歴.著しい高血圧.インスリン抵抗性.著しい高GFRまたは重症高血圧は糖尿病性腎症発症の高リスク因子となる。 微量アルブミン尿は.糖尿病性腎症の診断の指標となるものです。 微量アルブミン尿は.UAEが20～200μg/min.または尿中アルブミンが30～300mg/24h.または尿中アルブミン：尿中クレアチニンが30～300μg/mgの持続的上昇と定義されています。
微量アルブミン尿は.初期の糖尿病性腎症診断の臨床的な大きな手がかりとなるため.現在.米国糖尿病学会では.1型糖尿病患者に対しては発症後5年.2型糖尿病に対しては糖尿病の診断と同時に尿中微量アルブミンをスクリーニングすることを推奨しています。 ただし.1回の検査で陽性でも微量アルブミン尿の持続を断定することはできず.3～6ヵ月後に再検査が必要です。 3回の検査のうち2回が陽性なら診断確定.陰性なら毎年検査することが必要です。
また.微量アルブミン尿は.高血圧.高脂血症.動脈硬化.心血管疾患など.糖尿病の他の様々な合併症と関連しています。 したがって.微量アルブミン尿の存在は必ずしも糖尿病性腎症の発症を意味せず.その存在が必ずしも著しい蛋白尿.ひいては慢性腎不全に進行するかどうかは議論のあるところである。
いくつかの大規模な長期観察シリーズでは.微量アルブミン尿の糖尿病患者のうち.10年以上にわたって臨床的に重要な蛋白尿に転化したのは30〜45％にすぎず.さらに30％は微量アルブミン尿が消失し.これは2型糖尿病でより顕著であることがわかっています。 2型糖尿病ではより顕著である。 したがって.これを判断するためには.複数の検査と継続的なフォローアップが必要である。
1型糖尿病では.特に思春期以降の患者において.蛋白尿と糖尿病網膜症の合併があれば.ほぼ間違いなく糖尿病性腎症であると考えられます。
蛋白尿を伴う2型糖尿病患者は.特に発症時期が明確でない2型糖尿病患者においては.蛋白尿の他の可能性のある原因を慎重に除外してから糖尿病性腎症と診断する必要があります。 次のような臨床状況では.他の腎疾患との合併を考慮する必要がある：(i) 著しい糖尿病性網膜症を伴わない著しい蛋白尿；(ii) 急性腎障害；(iii) 尿沈渣中に主として異常赤血球または赤血球管状パターンを伴う腎性血尿；(iv) 高血圧のないネフローゼ症候群；(v) 短期間に著しい蛋白尿の増加が認められる場合。 このような場合には.糸球体症の他の原因を除外するために.腎生検を検討する必要があります。
治療法
糖尿病性腎症の治療は.病期によって異なります。 臨床的には.主に次のような領域を対象としています。
1.血糖値コントロール
糖化ヘモグロビン（HbA1c）は可能な限り7.0％未満に抑えること。 血糖値の厳格な管理は.腎臓の血行動態の異常を部分的に改善し.少なくとも1型糖尿病では微量アルブミン尿の出現を遅らせ.既存の微量アルブミン尿が臨床的に重要なタンパク尿に変化するのを抑えることができます。
2.血圧のコントロール
高血圧は.糖尿病性腎症に多いだけでなく.糖尿病性腎症の発症・進展の重要な要因である。 降圧薬の第一選択は.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）である。 これらの薬剤は.腎内血行動態の改善.尿中タンパク排泄量の減少.チラコイド細胞・線維芽細胞・マクロファージの活性阻害.ろ過膜の透過性改善などの薬理作用を有しており.これらの薬剤を投与することにより.腎内血行動態の改善.尿中タンパク排泄量の減少.ろ過膜の透過性改善などの効果が期待できます。 全身血圧が正常であっても腎保護作用があり.血圧低下後の血行動態の改善には依存しない。
ACEIの主な副作用は.高カリウム血症.痛覚過敏.乾性咳嗽です。 また.β遮断薬や利尿剤は糖脂質代謝を阻害する可能性があるため.頻脈や著しい浮腫を伴う場合を除き.第一選択薬として使用することは推奨されない。 糖尿病性腎症患者におけるカルシウム拮抗薬（CCB）の腎保護機能は不明であるが.ジルチアゼムはジヒドロピリジン系薬剤より優れていると考えられ.糖尿病性腎症患者への単独使用は推奨されない。
3.食事療法
高タンパク食は糸球体の過灌流・過濾過を悪化させるので.良質のタンパク質を摂取することが原則とされています。 タンパク質の摂取は生物学的利用能の高い動物性タンパク質を主体とし.初期には0.8g/（kg/d）.大量のタンパク尿や腎不全のある患者には0.6g/（kg/d）に制限する必要があります。 中等度から高度の腎機能障害を有する患者には.α-ケト酸の補給が推奨される。 また.赤身の肉（牛肉.ラム肉.豚肉など）を魚や鶏肉に部分的に置き換え.多価不飽和脂肪酸を添加することが推奨されています。 また.大豆たんぱくなどの植物性たんぱく質の摂取を過度に制限する必要はありません。
4.末期腎不全に対する代替療法
末期腎不全に至った場合は腎代替療法が行われますが.予後は非糖尿病患者より悪いとされています。 糖尿病性腎症の患者さんは.糖尿病合併症の頻度が高く.尿毒症症状の発現も早いので.腎代替療法の適応を適切に緩和する必要があります。 一般に.内因性クレアチニンクリアランスが10～15ml/minまで低下した人や.コントロールが容易でない重大な消化器症状.高血圧.心不全のある人は.維持透析に入ることができます。
血液透析と腹膜透析の長期生存率はほぼ同等であり.前者は血糖コントロールが容易で透析適正が高いが.動静脈瘻の設置が難しく.透析中に心血管事故が起こりやすい。後者は短期的に残存腎機能を保護するメリットがあり.抗凝固剤が不要で心血管事故患者でも行える連続携行腹膜透析（CAPD）に多く使用される。 しかし.浸透圧性溶質としてブドウ糖を使用するため.患者の血糖値のコントロールが困難である。
5.臓器移植
末期糖尿病性腎症の患者さんには.現在.腎移植が最も有効な治療法であり.米国では腎移植患者さんの約20％を占めています。 近年.死体腎移植の5年生存率は79％.生体腎移植の5年生存率は91％ですが.透析を受けている人の5年生存率は43％にとどまっています。 生体腎.特に親族からの腎臓移植の生存率は.死体からの腎臓移植の生存率に比べ.格段に高い。 しかし.糖尿病性腎症患者における移植腎の生存率は.非糖尿病患者に比べまだ10％低い。 腎移植だけでは.糖尿病性腎症の再発を防ぐことはできませんし.他の糖尿病合併症の改善にもなりません。
膵腎複合移植は.糖化ヘモグロビン値とクレアチニン値を正常化し.その他の糖尿病併存疾患を改善する可能性があり.結果として腎移植単独よりも患者さんのQOLを向上させることができます。