消化管は体内の細菌コロニー形成の主要な場であり.消化管に生息する細菌の重さは約1000g.約30属.400-500種.全体の数は1014以上と.人間の細胞の10倍以上である。腸管に生息する細菌は.膨大な数.多様性.複雑性.動態を特徴とし.腸内フローラ（腸内? microflora）は.現在.ヒトのミクロ生態学研究の中核をなしている。
腸内フローラは.分子生物学的手法の理解と応用の進展に伴い.小児の免疫.代謝.栄養などの重要な生理機能の発達・成熟に決定的な役割を果たし.感染症.腸管の慢性炎症性疾患.アレルギー性疾患.自己免疫疾患.代謝性疾患と密接に関係していることが確認されています。 本稿では.小児の腸内フローラの生理機能および関連する小児疾患に関する最近の研究内容について概説する。
1.腸内細菌叢の生理機能
腸内微小生態系は.人間が獲得した遺伝子を運び.人間の正常な生理過程や病気の病態に関与しており.人間の健康とは切っても切り離せないものである。 腸内フローラは感染防御や腸管バリア機能を高め.外来病原細菌や条件付き病原細菌の侵入に対して強い生物学的拮抗作用を示すこと.腸内フローラはビタミンを合成し栄養吸収を促進し.宿主免疫器官の発達とその機能を促すこと.腸内フローラが産生するアンモニア.硫化水素.アミン.毒素などの代謝物は有害だが.それを取り除くために体の免疫機構を向上させようとすることも研究の結果わかっている。 近年.腸内フローラが生体の代謝や免疫に果たす役割が特に注目されています。
1.1 腸内細菌叢と栄養代謝機能
腸内フローラは.食物の消化・吸収に重要な役割を果たします。 欧州分子生物学研究所（EMBL）の科学者たちは.腸内細菌叢には3つの異なる優占種が存在することを発見しました。バクテロイデス（細菌類）は炭水化物の分解を専門とし.プレボテラ（腸内粘液）は分解する傾向があり.ルミノコックス（細菌類）は細胞の糖分吸収を助け.これらはすべて食物に寄与しているのです 食物の消化・吸収
腸内フローラは.病原菌から栄養素を奪い合うこと.カルシウム.マグネシウム.鉄などの無機塩の吸収を促進すること.体内の多くのビタミンの合成に関与すること.さらに重要なことは.タンパク質.ペプチド.アミノ酸の代謝に関わり.脂質の代謝を改善する役割があること.など十分な証拠がある。腸内フローラは特定の酵素が使えるか？ (ガラクトシダーゼなど）を用いて.上部消化管で加水分解・吸収されなかった栄養素を分解し.酢酸.プロピオン酸.チロシンなどの短鎖脂肪酸（SCFA）を生成し.体内でエネルギー基質（チロシンは大腸上皮にエネルギーを供給.酢酸とプロピオン酸は門脈で肝臓や末梢臓器に到達しグリコーゲンや脂質合成の基質となるなど）となり.またヒト抗ヒスチジンデアセチラーゼ遺伝子発現も制御しうる。 また.Gタンパク共役型受容体遺伝子の発現に作用することで.末梢代謝器官における脂質合成を調節し.抗がん作用を発揮する。
肥満とそれに伴う代謝性疾患の研究において.腸内フローラの数や組成の変化が.動物や成人の肥満.糖尿病.NAFLDに関連していることが分かっている。 動物モデルの実験では.腸内バクテロイデス属の増加が蓄積と肥満を増加させること.乳児期の腸内バクテロイデス・フラジリスとブドウ球菌の減少が学齢期の高体重指数と関連することが示されている。Kalliomakiらは.初期の腸内フローラが小児肥満と関連しているかどうかを明らかにするために.7歳の25?の体重超過児の前向き研究で.正常体型の同齢児と比較し.次のことを明らかにした 腸内ビフィズス菌が減少し.腸球菌が増加しました。
Furetらは肥満患者の肥満手術前後の糞便叢を分析し.Clostridium perfringensは手術前には少なく.炎症性物質と負の相関があり.手術後も宿主の食物摂取量とは無関係に増殖傾向を維持することを明らかにした。 で.この属は血糖値と正の相関があり.腸内フローラが糖尿病の発症に関与している可能性が示唆されました。
腸内フローラは.エネルギー吸収.脂肪代謝.細菌性エンドトキシンに影響を与えることで.肥満や代謝障害に関与している可能性があります。 高脂肪食は腸内フローラと相互作用して炎症を引き起こす可能性がある。高脂肪食は腸内フローラの構造を変え.腸内のビフィズス菌を減少させ.腸の透過性を高め.腸上皮のチャイム粒子を増加させてリポ多糖の吸収と標的群への輸送を促進し.自由脂肪酸レベルの上昇と炎症因子の発現を起こす。 その結果.遊離脂肪酸や炎症性因子が増加し.糖尿病などの代謝異常が増加することになります。
Caniらは.Bifidobacterium intestinalisが有意に増加したラットでは.内臓.副睾丸.皮下脂肪量が有意に減少し.肥満や糖尿病の発症と正の相関があるプロインスリンペプチドの血漿レベルも有意に減少したこと.Bifidobacteriumは腸の前駆細胞の分泌細胞への分化も促進し.グルカゴン様ペプチド1およびグルカゴン様ペプチドの血漿レベルが有意に増加することを発見しています。 肥満患者における腸内フローラ構造および発酵産物の変化は.一連の代謝プロセスの変化を引き起こし.インスリン抵抗性につながること.大腸菌による食物繊維の発酵はSCFAを放出し.身体のエネルギー摂取量をさらに増加させ.末梢代謝器官の脂質合成を調節すること.腸内フローラ構造の変化は.内在性免疫機構を介して腸粘膜バリア障害および非アルコール性脂肪肝を引き起こすことなどである。
1.2 腸内細菌叢と免疫機能
腸内細菌叢と腸管粘膜は.体内で最も重要な末梢免疫器官を構成しています。 腸内細菌と腸管上皮の恒常性を維持する免疫機構：粘膜層.腸管上皮抗菌ポリペプチド.形質細胞から分泌される分泌型免疫グロブリン（sIgA）。sIgAは免疫系の発達に重要な因子で.腸内フローラとホスト間の恒常性確立.消化管フローラに対する免疫寛容にsIgA?の発現が重要であるとされています。 正常な腸内細菌叢も食物媒介性の病原性微生物も.新生児期の細胞の活性を変化させることでSIgA?による腸管表面バリアを増強し.後年新たなサイトカインのバランスを作り出すことで経口耐性を促進させるのです。
樹状細胞は極めて重要な免疫細胞であり.Latvala? らは.Lactobacillus rhamnosus.Bifidobacterium bifidum.Streptococcus thermophilusのいずれも樹状細胞を刺激し.CD86? やHEHLA-DRを発現させて成熟を促進するが.細菌によってサイトカインの分泌促進は異なることを発見している。 腸内フローラは.NK?細胞.好酸球.Treg?細胞などのT?細胞亜集団の分化・成熟も制御している。腸内のグラム（+）フローラは.IL-17?の分化・成熟誘導の刺激となり.糸状菌（SFB）は.IL-17? 分化・成熟誘導や病原細菌シトロバクターラムノサスに対する小腸の拮抗作用を高める主要種.Clostridium属は大腸粘膜表現誘発の刺激剤であり.T?細胞の成熟は腸内フローラによって誘導されていると言われている。 クロストリジウム属細菌は.大腸粘膜のFoxp3+?Treg?細胞分化を誘導し.大腸粘膜炎症とIgE?を改善する機能性細菌叢である。
ビフィドバクテリウム・インファンティスは.樹状細胞を刺激することにより.Treg?細胞の分化と増殖を促進する。 腸内細菌の代謝産物は.免疫系の調節にも関与している。Vinolo? らは.短鎖脂肪酸（SCFA）がサイトカイン（TNF-α,? IL-2,? IL-6,? IL-10）やアラキドン酸類似物質.サイトカインの生成を介して.白血球の炎症への移動能力や病原微生物の破壊能力に影響を与えることを明らかにした。
腸内フローラは生後の腸管粘膜免疫系や全身免疫系の成熟を促進し.その後のアレルギー.肥満.糖尿病などの免疫関連疾患の発症に関連することが明らかになっています。Olszak?et al? 新生児無菌ラットの腸粘膜下層および肺組織に大量のNK細胞が蓄積すると.組織の炎症反応が増大し.IBDやアレルギーに対する感受性が高まること.一方.腸内フローラを移植すると.CXCL16の発現誘導により腸粘膜および肺組織へのNK細胞蓄積が抑制されることを見出し.新生児期の微生物曝露により腸粘膜および肺組織へのNK細胞蓄積は抑制されていると結論付けました。 IBD?やアレルギーに対する宿主の感受性。 腸内細菌叢と宿主免疫系の相互作用は.B細胞へのダメージによる1型糖尿病のリスク上昇と.細菌性リポ多糖による代謝性炎症の両方を引き起こす可能性があります。
2.ディスバイオシスと関連する小児疾患
腸内フローラは健康と密接に関係しており.フローラと身体のダイナミックなバランスを保つことで.腸内の細菌やエンドトキシンの転流を効果的に防ぐことができます。正常な微生物群集が身体や外部環境の影響を受けると.ミクロ生態系のバランスが乱れ.身体に病気を引き起こす可能性があります。
下痢症や慢性便秘は小児に多い消化器疾患であり.腸内フローラの乱れとの関係やプロバイオティクス治療の有効性はよく知られています。 初期の研究では.正常な細菌叢による腸管のコロニー形成の遅れが壊死性小腸大腸炎の発症要因であることが示唆され.最近の研究では.抗生物質を投与された新生早産豚のNEC発症率が著しく上昇し.抗生物質使用とNECとの関連が示唆され.メタ分析では.妊娠34週未満.体重1500g未満の早産児には出生後10日間腸内プロバイオティクスが投与されていることが示されました。 プロバイオティクスを7日間以上投与すると.NECの発生率が30％低下し.死亡率も減少しました。
H. pylori（HP）感染は.食道逆流症.胃炎.消化性潰瘍などの疾患や.栄養不良.成長障害などの原因となり.年長児に多く.途上国にも多く見られる。従来の3剤除菌療法は.HP? 感染を抑える一方で.腸内フローラの動的バランスを崩す。研究により.プロバイオティクスが小児におけるHP? の除菌率向上について議論の余地はあるものの.フローラを修正できることが確認された。 は賛否両論ありますが.細菌叢のアンバランスを是正し.薬物療法の副作用を軽減することができます。
炎症性腸疾患（IBD）は.クローン病や潰瘍性大腸炎を含む原因不明の慢性的な非特異的な消化管の炎症性疾患群であり.その病因は未だ解明されていない。 Sokolらは.IBDの腸内フローラに含まれる厚壁菌と嫌気性菌の割合が? また.他の研究により.クローン病の子どもの腸内フローラはビフィズス菌や乳酸菌が減少していることが分かっています。
過敏性腸症候群（IBS）は.腹痛.腹部膨満感.便通異常.粘液便などを含む一群の臨床症候群を指し.持続性あるいは再発性の.最も一般的な機能性腸疾患の一つです。IBSの病因は不明ですが.腸内微生物のアンバランスは下痢型と便秘型の両方に関連しています。患者の腸内フローラは健康者と比較して主にLactobacillus. Streptococcus. A. tumefaciensで構成されることが分かっています。 Saulnierらは.遺伝子チップを用いて.学童期と思春期前のIBSの22例?
また.乳児疝痛は.発作的な過敏性.激痛.腹部膨満.過剰なガスなどを呈する機能性腸疾患として.通常生後2週間から4週間の間に見られることがあります。 通常.生後2〜4週間で発症し.生後3〜4ヶ月までにほとんど治まります。 Savinoらは疝痛を有する母乳栄養児50例を調査し.Lactobacillus royi介入後に泣き続ける時間が有意に減少し.糞便中の乳酸菌が有意に増加.大腸菌とアンモニアが減少することを明らかにした。
セリアック病(coeliac?disease)は.麦芽糖病とも呼ばれ.北米.北欧.オーストラリアでは発症率が高いが.中国では稀である。 発症のピークは主に小児および若年成人であり.乳幼児では成長遅延.体重減少.嘔吐.下痢.腹痛.腹部膨満感.過敏症などがみられます。 Palmaら[26]は.遺伝的リスクのある乳児の腸内にBacteroides fragilisとStaphylococcus spp.とBifidobacterium longumが大量に存在し.Bifidobacterium spp.は少なかったと報告している。
肥満や糖尿病を伴う代謝性疾患の有病率は世界的に増加しており.これらの疾患の発症には遺伝的.環境的.行動的.心理社会的要因が重要な役割を果たすことが明らかにされています。 近年の研究により.腸内に存在する微生物が肥満の発生に重要な環境因子であることが分かってきました。 母乳にはビフィズス菌が豊富に含まれており.母乳で育った赤ちゃんはその後の人生で太りすぎや肥満になりにくく.母乳育児の期間は太りすぎの発生率と負の相関があります。一方.妊娠中の母親のBMI.胎児の成長パターン.乳児期の抗生物質の使用は.その後の子ども時代の肥満リスクと関連があるとされています。 肥満児も糖尿病患者も腸内フローラに異常がある。最近の研究では.肥満のカザフ族の女子児童において.腸内フローラBacteroidetesの減少とBacteroidetes/厚壁門の割合の減少が示された。糖尿病患者では.腸内フローラに厚壁門とClostridium属が著しく少なく.Aspergillusが豊富であった。 生後3週間から1歳までの乳児138人を対象とした前向き研究で.Bacteroides fragilisによる早期腸内環境の充実とブドウ球菌の低レベル化が就学前の肥満リスクと関連することが示された。
アレルギー性疾患は.現在.世界の主要な健康問題の一つであり.小児期によく見られる疾患としては.湿疹.アトピー性皮膚炎.喘息などが挙げられます。 これは「生活習慣の欧米化」による腸内フローラの減少と関係があり.0歳から1歳までの抗生物質の使用は.小児期の喘息.アレルギー性鼻炎.結膜炎.湿疹などのアレルギー発症率の上昇と有意かつ高度な関連があるというのが大多数の学者の見解である。 疫学的データでは.アレルギー児は非アレルギー児に比べてClostridium perfringensが多く.それに伴ってビフィズス菌が減少すること.Bisgaardのグループは.乳児期の腸内細菌多様性の低下が生後6年間のアレルギー感作.アレルギー性鼻炎.末梢好酸球増加との関連を示しています。Pelucchiらは.妊婦または生後早期の乳児へのプロバイオティクス投与と乳児期の腸内細菌多様性の減少を関連付けて示しています。 Pelucchiらは.妊娠中の女性や生後間もない乳児にプロバイオティクスを投与した結果.乳児期のアトピー性皮膚炎の発症を有意に減少させることに成功しました。
自閉症は広範な発達障害として知られ.社会的なコミュニケーション障害は自閉症の子どもたちの最大の問題です。 その結果.重度の自閉症児ではDesulfovibrio門とActinobacteria門が有意に高く.糞便ではDesulfovibrioとBacteroides vulgatusが高いことが判明した。 腸内細菌の異常による代謝異常が発症のメカニズムである可能性があります。
嚢胞性線維症？ (嚢胞性線維症は.肺と消化器系に最も深刻な影響を与える遺伝病で.白人に多く.アフリカ人とアジア人には少ない）。 嚢胞性線維症の子どもたちの腸内フローラも生後早期に異常をきたし.プロバイオティクスの介入によって腸の炎症が抑えられ.呼吸器系障害の修復が遅れることが分かっており.腸内フローラの乱れと病気の関連性が示唆されていますが.その正確なメカニズムについてはまだ解明されていません。
まとめると.腸は体内最大の免疫器官でありミクロ生態系として.正常な成長・発達.病的状態.長期的な健康状態に直接影響し.その機能を正常に保つことが重要であると言えます。 子どもの腸内フローラはダイナミックで壊れやすく.初期のフローラは体の免疫系や代謝の発達と密接に関係しています。腸内フローラの異常はさまざまな病気の引き金になり.さまざまな病気は腸内フローラの異常を引き起こし.相互に有益な関係を築いています。