1984年.ハーバード大学医学部のLokichとMooreは.5-FUまたはリポソームドキソルビシンによる長期反復化学療法を受けている患者の25％に.特異な皮膚症候群.手足症候群（HFS）.別名手掌足底感覚喪失紅斑（PPES）が発生することを観察した。 今日は.このHFSについてお話しましょう。
手足症候群に関与する薬物
1. 化学療法剤：カペシタビン.リポソームアドリアマイシン.シタラビン.ドキソルビシン.ビンクリスチン.アドリアマイシン持続点滴.ゲムシタビンなど。
2.標的薬：ソニチニブ（ソータン）.ソラフェニブ（ドキシメット）.イマチニブ（グリベック）.エルロチニブ（トローチ）。
3.生物学的製剤：高用量IL-2。
手足症候群の臨床症状
HFSの典型的な臨床症状は.皮膚病変が徐々に悪化することであり.手は足よりも影響を受けやすいとされています。 まず.手のひらや足の裏の痒み.手のひらや指先.足の裏の充血が起こり.その後.指先・足先の痛感.手足の皮膚の紅斑や張り.感覚の鈍さやしびれ.皮膚の荒れやひび割れなどの症状が現れます。 ごく一部の患者さんでは.水疱.剥離.滲出.さらには潰瘍を伴う切指様皮膚破壊や.二次感染を起こすことがあります。 患者さんは激しい痛みのために歩けなくなり.重症の場合は介護能力を失うこともあります。 臨床反応はほとんど自己限定的であるが.本剤の再投与により再発することがある。
手足症候群の評定基準
HFSの分類方法はいくつかありますが.その中でも米国国立がん研究所（NCI）の分類が最も一般的で.HFSは3つのグレードに分類されます。
1.I度：図（1）のような手足のしびれ.鈍感・異常感覚.ピン＆ニードル.痛みのない腫れや紅斑.不快感（ただし通常の活動には影響しない）などがあります。
図(1)：グレードIのHFS
2.グレードⅡ：手足症候群とは.図（2）のように.手や足に痛みを伴う紅斑や腫れ.あるいは日常生活に支障をきたすような不快感がある場合を指します。
図(2)：グレードII HFS
3.グレードⅢ：図③のように.皮膚の剥離.潰瘍.水疱.または手や足の激しい痛みや激しい不快感により.仕事や日常生活に支障をきたす場合。
図(3)：グレードIIIのHFS
手足症候群の病理学的特徴
HFSの主な病理学的特徴は.基底角化細胞の空胞変性.血管周囲のリンパ球浸潤.角化細胞のアポトーシスおよび皮膚浮腫である。 顕微鏡的には.炎症性変化.血管拡張.浮腫.白血球の浸潤などが見られますが.明確なマーカーは特定されていません。
手足症候群の病因論的特徴
国内外のいくつかの大規模な研究により.化学療法に伴うHFSの発症は.薬剤投与後最初の2サイクルで起こることが多いことが示されています。HFSの発症は.性別.年齢.原発腫瘍の大きさに関係なく.患者の特性に関連している可能性があります。 HFSの発生は.行動状態（PS）の高さと関連するという研究もあります。 多変量Cox回帰分析でも.ドセタキセルの併用が唯一の独立した危険因子であることが示された。 また.HFSの発症には.HFSよりも早く発症する化学療法関連口内炎が関係していることが確認されています。
手足症候群の治療戦略
1.ビタミンB6：米国で行われたレトロスペクティブな研究では.化学療法に伴うHFSに対するビタミンB6（Vit B6）の予防効果が分析されました。 その結果.Vit B6投与群と対照群のHFS発症率に有意差はなかったが（63％ vs 53％）.治療効果率はVit B6投与群が対照群より有意に高かった（65％ vs 12％.p＜0.001）。
2. COX-2特異的阻害剤：COX-2特異的阻害剤（セレコキシブ）は.HFSの予防やHFSの程度の軽減に使用できる。Linらによる後向き研究では.大腸がんの治療において.カペシタビンとセレコキシブの併用とカペシタビン単独の有効性と安全性が解析された。 その結果.HFSの発生率（12.5％対34.3％）.グレード3/4の下痢（3.1％対28.6％）は併用療法群が単独療法群より有意に低く.腫瘍の寛解率は向上し.疾患進行までの期間（TTP）は6カ月対3カ月と単独療法群より長くなっていることが示されました。
しかし.COX-2阻害剤の併用による心血管イベント（心筋梗塞.ショック.心不全）に関連した死亡リスクの増加により.多くの第I/II相試験が中止に追い込まれており.臨床での使用のメリット/リスクはさらに検討する必要がある。
3.ビタミンE：Karaらは.Capecitabineとdocetaxel併用療法後にgrade 2/3のHFSを発症した転移性乳がん患者5名にビタミンE（300 mg/日）を経口投与した。 1週間後.5名は症状の緩和により減量を必要としなくなった。
外用剤：Pendharkarらは.グレード2/3のカペシタビン関連HFS患者13名に尿素クリーム（キューティクルセパレーター）を1日2回外用したところ.2～3日の使用で効果があり.フレーキング.痛み.不快感などの症状が著しく軽減し.すべての患者が中止や減量せずに予定通り化学療法を完遂したという。
2009年ASCO年次総会で行われた研究では.5-FU/capecitabine関連HFS（n=84）に対して10％ウラシル軟膏を1日2-3回外用したところ.評価可能な68例中34％に効果が認められ.66％が2-4週間投与後にHFSグレードが1-2グレード低下し.1例にアレルギー性皮膚反応が認められたが全身性のアレルギー反応は認めなかったと報告されています。
5.漢方薬：HFSは腫瘍の臨床治療の進展に伴って出現した新しい問題であり.伝統的なテキストには記録されていない。 臨床では.患者さんの臨床症状から.HFSの病態は「気虚.瘀血.寒滞」であり.その方法は「血行を活発にして瘀血を取り除き.経絡を温めて靭帯を開く」ことであるとされています。 また.患者さんのQOL（クオリティ・オブ・ライフ）を大きく向上させることができます。