高齢者の神経系の変性疾患の患者さんに薬を安全に使うには？

　　シルバーウェーブの世界化に伴い.中高年層における神経変性疾患の有病率・発症率が急速に高まっています。
アルツハイマー病（PD）とパーキンソン病（PD）は.神経変性疾患の主な原因であり.経過が長く.進行性に発症し.障害率が高く.疾病負担が大きい疾患です。/>　　現在までのところ.神経変性疾患の原因は完全に解明されておらず.治療法もありませんが.さまざまな標的治療薬の使用により.患者さんのQOLの向上と維持に大きく貢献しています。
しかし.高齢者では臓器の萎縮.機能の低下.薬物動態の変化により.薬物有害反応のリスクが高くなります。また.高齢者では多剤併用が一般的で.薬剤間の毒性作用や有害反応の重畳が見られます。
したがって.神経変性疾患を有する高齢者の薬物安全性を無視することはできません。/>　　1.病気の定義を明確にし.医薬品の使用を合理的に規制する。/>　　神経変性疾患と明確に診断された高齢の患者さんは.薬剤の有効性と副作用を考慮して選択する必要があります。
現在.臨床で一般的に使用されている抗PD薬は少なくとも6種類あり.その中でも抗コリン薬（塩酸ベンゼドリンなど）は.米国老年医学会のビアース基準で高齢者の使用を避けるべき.あるいは慎重に使用すべき10種類の薬剤として明確に示されています。
最新の国際・国内治療ガイドラインによると.高齢のPD患者さんには配合剤のレボドパ（L-ドパ）を第一選択とし.「用量漸増」レジメンを遵守して少量ずつ投与することが望ましいとされています。/>　　しかし.L-ドーパはPD治療薬の「ゴールドスタンダード」と呼ばれていますが.3～5年の「ハネムーン期間」を経て.運動量の変動やジスキネジアなどの運動合併症を発症し.10年後にはL-ドーパで治療した人の約9割が発症すると言われています。
この合併症は.L-dopaで治療した患者の約90％が10年後に発症する可能性があり.高齢者のPDの管理における深刻な課題となっています。/>　　カテコールアミン酸素メチル化酵素（COMT）阻害剤とL-ドーパの併用は.L-ドーパの半減期とバイオアベイラビリティを高め.一部の患者では運動合併症を緩和する可能性がありますが.高齢PD患者におけるCOMT阻害剤の追加には.肝機能を慎重に監視する必要があります。
また.晩期運動合併症の軽減によく使われる薬として.エルゴット系と非エルゴット系のドーパミンアゴニスト（DA）があります。/>　　L-ドーパと同様に.DAもほとんどの患者で吐き気.嘔吐.姿勢低下などの最近の副作用を引き起こし.これらは一般的に忍容性があり効果的に管理されますが.DAの安全性に関するより深刻な懸念はより頻繁に起こります。
エルゴットDAは組織の線維化を引き起こす可能性があり.これまでほとんど使用されなかったか.あるいは臨床使用から中止されています。
その一つであるペルゴリドは.心臓弁膜症のリスクを最大5倍まで高める可能性があるとして.2006年に米国で黒枠警告に加えられ.2007年に市場からの撤退を余儀なくされました。/>　　現在.臨床の現場では非エルゴット系DAがより一般的に使用されています。
このうち.ropiniroleとpramipexoleは.日中の眠気と睡眠発作を引き起こすことが初めて報告された。
既存の研究で報告されている非エルゴット系DAの副作用の種類や発生率は同じではありませんが（睡眠発作3～7％.精神症状5～20％.衝動制御障害5～15％）.副作用の可能性を異なる研究で収集し.患者に適時に伝えることで薬剤使用の安全性を向上することができます。/>　　L-ドーパによる運動器合併症に関する研究が行われている。
Amantadineは.口腔乾燥症に対する二重盲検試験で有効性が報告されている唯一の薬剤ですが.その臨床使用により.特に認知機能に対する副作用の多さが明らかになり.現在では高齢のPD患者に対する薬剤として推奨されていません。
また.アポモルフィン持続注入やレボドパ非経口投与などの新しい治療法の出現は.高齢PD患者の運動合併症を安全かつ効果的に治療するために.より多くの利益をもたらすと思われます。/>　　2.多剤併用による治療戦略の最適化/>　　脳内の神経伝達物質と神経ネットワークの関連は複雑で.神経変性疾患の患者さんでは複数の症状が併存していることがあります。
近年.PD患者さん.特に進行したPD患者さんでは.運動症状よりも非運動症状の方がQOLに顕著な影響を与えること.ドーパミン作動薬の投与が無効であることが多くの研究で明らかになり.現在のPD治療において非運動症状の治療が注目されています。/>　　2013年.欧州神経学会連合（EFNS）が発表したエビデンスに基づく最新のガイドラインでは.PD患者さんの非運動症状の治療に関する推奨が示され.Andersenらは.L-ドーパで治療したPD患者さんの非運動症状には三環系抗うつ薬がより有効であることを示しました。/>　　しかし.これらの推奨や研究は.高齢患者の特異性を考慮していない。例えば.三環系抗うつ薬には認知機能に影響を与える抗コリン作用があるため.高齢患者には使用すべきではない。
したがって.高齢のPD患者における非運動症状の治療は.ガイドラインと臨床の現実を合わせて.治療戦略を合理化する必要があります。/>　　臨床現場では.高齢のPD患者における運動症状および非運動症状に対する薬物療法を効率化する必要があり.複数回の投与が必要な状況であれば.それを推奨しています。/>　　(1)
禁忌薬物の併用を禁止すること。
うつ病を併発した高齢のPD患者では.抗うつ薬として5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤を使用すると副作用が少ないが.モノアミン酸化酵素阻害剤との併用は禁止されている。/>　　(2)
複数の症状に対応できる薬剤を優先的に使用する。
Pramipexoleは.PD患者の運動症状を改善しながら.ある程度の抗うつ効果を発揮する可能性があり.高齢のPD患者における軽度から中等度のうつ病の治療に併用が検討されることがあります。/>　　(3)
他の症状を悪化させるような薬は選ばないようにする。
例えば.高齢のPD患者が精神症状を呈した場合.まず抗PD薬による精神症状の副作用の可能性を排除する必要があり.順次減量・中止する抗PD薬の順番は.抗コリン薬.アマンタジン.モノアミン酸化酵素阻害薬.DA.L-ドーパとする必要があります。/>　　(4)エビデンスに基づく医学的根拠が明確な医薬品を優先的に使用する。
例えば.精神症状を併発する高齢のPD患者において.上記の抗PD薬の効果が不十分な場合やPD症状の悪化を犠牲にしてでも使用しなければならない場合は.エビデンスに基づく医学的根拠に基づいてPD患者に推奨される抗精神病薬であるクロザピンと適量のLドーパの併用を検討し.投与中の血液検査もモニタリングすること。/>　　3.バリエーションを重視した服薬指導の個別化/>　　治療効果を最大化し.副作用を最小化するために.個別治療が現在の臨床の主流となっています。
PDの臨床管理における主な課題は.薬効と副作用のばらつきが大きいことであり.遺伝的変異による個人差が主な決定要因であると考えられます。
L-ドーパの長期的な副作用のリスクは.薬物をコード化する受容体.代謝酵素.トランスポーターの遺伝子変異と関連している可能性があることが分かっています。/>　　ドーパミンD2受容体（DRD2）Taq
IAA1遺伝子型を持つPD患者は.この遺伝子型を持たないPD患者と比較して.線条体のDRD2密度が低く.運動量変動のリスクが高い（33％
vs.
10％）ことがわかった。
大規模サンプルを用いた研究により.ドーパミントランスポーター遺伝子の40bp可変タンデムリピートの変異が.オクロノシスのリスクを有意に増加させることが示されています。/>　　現在.米国食品医薬品局が遺伝子情報の開示義務を認めている80品目の中に.抗PD薬は含まれていませんが.それに関連する薬理遺伝学的研究が急速に発展し.遺伝子情報が薬効に与える影響について研究が進められています。/>　　有機カチオントランスポーターをコードするSLC22AI遺伝子rs622342の遺伝子型がACまたはCCのPD患者は.L-ドーパに対する感受性が低く.L-ドーパの高用量を必要とすることが研究で明らかにされています。
また.DRD3のser/ser遺伝子型がSer9
Glyの位置にあるPD患者は.Pramipexoleに対してより良い反応率を示すことが示唆されています。/>　　今後.研究が進めば.ファーマコゲノミクスは臨床での薬剤使用を導く強力なツールとなり.その結果.神経変性疾患患者の薬剤使用を個別化から個別化へ.薬剤の安全性を向上させることが真に可能になると考えられます。/>　　4.トリニティと家族の動員/>　　また.服薬の安全性を確保するためには.服薬アドヒアランスが良好であることが重要です。
神経変性疾患の高齢患者の日常生活能力が低下しているため.臨床スタッフは患者に対してより人間的なケアを提供し.診断.治療.予防に関するアドバイスの際に家族や介護者を積極的に動員し.服薬遵守と効果に関するタイムリーかつ包括的なフィードバックを得る必要があります。/>　　例えば.「レボドパ恐怖症」のPD患者には患者向けの説明を行い.自分で介護ができないPD患者の介護者を動員する必要があります。
家族のケアとサポートは.不安や抑うつを軽減し.病気が患者さんの生活の質に与える影響を軽減するのに役立ちます。
医師.患者.家族.生体心理社会的な三位一体の統合モデルは.神経変性疾患の高齢患者の薬物療法の安全性を向上させる保証となるものです。/>