維持療法は.もともと結核の治療経験から生まれた概念で.その後.白血病の治療にも適用されている。 「がん維持療法」とは.併用療法を数回実施しても病勢が進行しない患者さんに対して.治療効果をより強固にするためにさらに治療を行うことをいいます。 古典的なモデルは.どちらかの薬剤を維持療法として病勢進行まで続けることであり.代替案は維持療法のための薬剤を変更することである。
研究・治療の進歩に伴い.2003年に世界保健機関（WHO）が悪性腫瘍を慢性疾患として扱うことを提唱し.2011年にサンアントニオで行われた国際乳房会議では.進行乳がんの治療において「慢性疾患」という概念がさらに強調されました。 その結果.現在の進行性乳がんの治療戦略を.「慢性疾患」として長期的に治療・管理するものに変えていく必要があり.それは維持療法という治療戦略とも一致します。
現在では.維持療法という概念にコンセンサスが得られていると言ってよいでしょう。 しかし.患者さんの選定やプロトコルの選択など.維持療法への取り組み方については.より踏み込んだ研究が必要です。
維持療法で守るべき原則とは
分子腫瘍学の研究の進展に伴い.乳がんはもはや単一の疾患ではなく.遺伝子解析や免疫組織化学に基づいて異なるサブタイプに分けられ.それぞれ異なる生物学的特性を持ち.異なる治療戦略をとることができると考えられるようになりました。
2011年.ザンクトガレン国際乳癌会議の専門家グループは.乳癌組織をエストロゲン受容体.HER2.Ki-67の状態に基づいて.ルミナルA.ルミナルB.HER2陽性.トリプルネガティブ.その他特定のタイプの5つに分類することにコンセンサスを得ました。 したがって.進行再発転移性乳癌の治療は.分子タイピングによる分類の原則に従うべきである。
ホルモン受容体陽性乳がん患者に対して.内分泌療法が有効であった後の維持療法は.データによる裏付けはないものの.臨床専門家の経験的コンセンサスとなっています。
HER2陽性乳がん患者に対して.トラスツズマブ単剤療法は.化学療法との併用によるファーストライン治療後.化学療法に耐えられない副作用がある場合.維持療法として使用することができます。 これは一般的な臨床方法であり.多くの臨床試験で効果が確認されています。
HER2陰性.ホルモン受容体陰性.ホルモン受容体陽性で.内分泌療法後に進行した進行乳がん患者さんには化学療法が望ましいとされています。 よくある臨床場面として.ホルモン受容体陰性.HER2陰性の乳がんの患者さんが術後何年かして再発転移を起こし.その時点で医師から化学療法を受けるように言われ.患者さんはすぐに “Doctor, how long do I have a chemotherapy?” と聞いてくるということがあります。
化学療法を4〜6ヶ月行い.その後は中止して再び病気が進行するまで様子を見ると答える医師もいれば.現時点では治療方針を決めることは不可能で.効果や耐性によると考える医師もいるなど.この質問に対する答えは様々なはずです。 この2つの答えのどちらが正しいのでしょうか？
進行性乳がんの「慢性疾患」と「維持療法」の考え方に基づき.本来の治療に代わる.より「慢性疾患」治療の目的に合致した治療モデルを提案する声もあります。 これは.当初の「化学療法を中止して再発を待つ」という治療モデルから.「慢性疾患」を目標に.「長期的」な治療戦略で「延命」を目指すという.より一貫性のある治療モデルである。 つまり.化学療法が適している進行乳がん患者さんに対して.第一選択化学療法を6～8サイクル行って効果があった後.再発を遅らせるために効果的な維持療法を行うのです。 維持化学療法の概念が確立された後は.維持化学療法レジメンをどのように選択するかが問題となる。
メンテナンス方法の開発方法
アントラサイクリン系薬剤 アントラサイクリン系薬剤が主流であった時代.Coatesらの研究者は.ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）療法3サイクルとACまたはシクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル＋オニゾン（CMFP）療法を病勢進行まで有効性を比較検討しました。 本試験に登録された305名の患者さんのうち.病勢進行までの期間は3サイクル治療群に比べ長期治療群で有意に長く（6ヶ月対3ヶ月）.全生存期間の優位性は認められませんでした。
Muss.Gregory.Ejlertsenらによる同様の研究では.アントラサイクリン系化学療法を6〜8サイクル行った後.患者を延長治療群と中止群に無作為に分け.延長治療群で疾患の進行の遅れを示しました。 確かに.化学療法に関連する副作用は.治療を中断した場合と比較して.治療を延長した場合に顕著に現れました。
これらの研究により.化学療法を延長することで病勢進行までの時間が改善されることが一貫して示されています。 初期の知見は.維持療法の理論的な裏付けとなるものです。
パクリタキセルとカペシタビン 医薬品の開発が進むにつれ.より強力な抗腫瘍活性と比較的低い毒性を持つパクリタキセルとカペシタビンは.より長期間の使用が可能であり.維持療法における役割について報告する研究が多くなされている。
GEICAM 2001-01試験は.進行性乳癌の維持療法におけるポリエチレングリコールリポソームドキソルビシンの有効性を評価したものです。 研究者らは.ドキソルビシンまたはエピルビシンとパクリタキセルの順次投与を第一選択とし.その後維持療法群と観察群に分けた。 その結果.維持療法により無増悪生存期間中央値が有意に延長されました（PFS.16.04カ月対9.96カ月）。 しかし.ポリエチレングリコールリポソームドキソルビシンの投与経路.使いやすさ.価格などを考えると.臨床で広く使用することは困難である。
MANTA1試験
進行性乳癌の維持療法としてパクリタキセルを評価すること。 本試験には.再発転移性乳がん患者459名が登録され.ドキソルビシンまたはエピルビシンとパクリタキセルの併用による一次化学療法を6～8サイクル行った後.パクリタキセル維持群と観察群に無作為に割り付けられました。 中間解析の結果.パクリタキセル維持療法群のPFSは8カ月.観察療法群は9カ月であり.アントラサイクリンとパクリタキセルの併用による一次化学療法後にパクリタキセル維持療法を8サイクル行っても.PFSおよび全生存（OS）の利益は得られないことが示されました。
今日の見解では.MANTA1の研究には欠陥がある。 本試験ではパクリタキセルを3週間ごとに投与していますが.パクリタキセルを毎週投与する場合と比較すると最適とは言えません。 また.本試験ではホルモン受容体陽性乳がん患者の60％が化学療法と併用して内分泌療法を受けていますが.化学療法と内分泌療法の併用は有効性を低下させる可能性があるというエビデンスが存在します。
メタアナリシス
維持療法についてのより説得力のある根拠は.Gennariらによって行われたメタアナリシスから得られています。 本解析では.転移性乳がんにおける一次化学療法の期間がPFSおよびOSに及ぼす影響を解析するために.合計2269名の患者さんを登録した11の無作為化対照臨床試験を対象としました。
対照群はすべて固定回数で治療し.試験群はプロトコールデザインに従って.次のように分けた。
対照群と同じ化学療法で.腫瘍の進行が認められるまで治療を延長する。
対照群と同じ化学療法を一定のコース数まで延長したもの。
(iii) 対照群と同じレジメンに続き.異なる維持療法（配合剤または単剤）を行う。 その結果.一次化学療法の期間を延長することで.患者さんのOSが有意に改善し.腫瘍関連死亡率が9％減少し.PFSが有意に改善することがわかりました。異なるレジメン設計の間に有意差は見られませんでした。
中国での治療実績は？
がん患者さんの不均一性により.抗腫瘍療法への反応だけでなく.副作用の違いにも反映されます。 したがって.維持療法に適した患者の選択と適切なレジメンの選択は.今後の研究の焦点となるはずです。
治療患者における維持療法としての経口化学療法剤Capecitabineのレトロスペクティブな解析が.著者らのセンターで行われた。 解析の結果.ドキソルビシン＋カペシタビンまたはビンクリスチン＋カペシタビンで治療した再発転移性乳がん患者64名のうち.併用療法を4～6サイクル終了して無増悪となった患者には維持療法としてカペシタビン単剤療法を行い.PFS中央値は4.4カ月であることがわかりました。
著者らと中国科学院癌病院の徐炳和教授が開始した.カペシタビン含有レジメンによる一次化学療法後に進行しなかった転移性乳がんに対するその後のカペシタビン単剤維持療法に関する全国多施設共同臨床試験には.合計約2,000名の患者さんが登録され.カペシタビン単剤維持療法のPFSは12.8カ月と報告されています。 これらの研究により.経口剤であるカペシタビンの維持療法が有効である可能性が示されました。