進行非小細胞肺がんに対する分子標的治療を.ドライバー遺伝子検査.EGFR-TKI.ALK・ROS-1融合遺伝子阻害剤.血管新生阻害剤の観点から詳述し.最終的に以下のように結論づけた。
(a）機能状態スコア0～1の進行非扁平上皮NSCLC患者に対して.著しい喀血や大血管への腫瘍浸潤がない場合は.第一選択化学療法（カルボプラチン／パクリタキセルまたはシスプラチン／ゲムシタビン）に加えてベバシズマブの併用が推奨（中国では現時点ではベバシズマブは肺がんに対する適応はないが.近くCFDAの承認を受ける予定である）。
進行したNSCLCの患者には.ビンクリスチン/シスモリブデンと遺伝子組み換えヒト血管内皮阻害剤の併用が使用されることがあります。
肺がんは.世界で最も患者数の多い悪性腫瘍の一つであり.死亡率もがんの中で最も高く.中でも非小細胞肺がん（NSCLC）は肺がんの85％以上を占め.そのほとんどが診断時に既に進行した状態となっている。
近年.NSCLCの治療における化学療法の地位は根本的に揺らいでいないものの.その効果は頭打ちであり.毒性・副作用の面から臨床応用は限定的であるとされています。標的療法は.その確実な効果と穏やかな毒性・副作用から.最も人気のある有望な治療法の一つとなっています。
中国医師会呼吸器疾患分会肺癌グループと中国肺癌予防管理連盟は.関連専門家を組織して進行性NSCLCに対する分子標的治療に関する問題を議論し.中国の国情に適した進行性NSCLCに対する分子標的治療に関する専門家コンセンサスを形成しました。
1. ドライバー遺伝子検査
1.1. EGFR（上皮細胞増殖因子受容体）遺伝子の変異
多くの研究結果から.EGFR遺伝子変異の有無は.進行性NSCLCの治療におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）の有効性を予測する最も重要な因子であることが示されている。変異は通常エクソン 18-21 に生じ.エクソン 19 欠失とエクソン 21 L858R 点変異が EGFR-TKI 治療に感受性の高い変異（EGFR 感受性変異）として最も一般的である。
いくつかの研究の結果.非選択的な中国のNSCLC患者では総EGFR変異率は約30％.腺癌患者では変異率は約50％.非喫煙腺癌では60％～70％にもなり.扁平上皮癌患者ではまだ約10％のEGFR感受性変異率があることが確認されている[1-2]ので.臨床医の間ではEGFR変異試験を日常的に行う意識を高める必要性があると思われる。
EGFR遺伝子変異検出には.腫瘍部位からの外科的切除標本.組織生検標本.細胞診標本のいずれも使用可能である。どの検体を使用する場合でも.少なくとも200～400個の腫瘍細胞を含む検体を確保する必要がある。血液検体によるEGFR遺伝子変異検出法はまだ未成熟であり.組織検体に比べて感度が低いため.当面はルーチン検査として使用しないことが推奨される。検査検体は.経験豊富な病理医が品質管理を行う必要がある[2]。
EGFR 変異の検出には.ダイレクトシークエンス法.scorpionamplificationrefractorymutationsystem (scorpionARMS) などのリアルタイム蛍光定量ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースの方法.断片長解析.変性高速液体クロマトグラフィー法など多くの方法があり.それぞれに利点と欠点があり.どの方法がより有利かは意見が分かれていない。
DNAダイレクトシークエンス法は広く用いられており.既知の変異や未知の変異を検出することができるが.検体中の腫瘍細胞の含有率が高く.一般に検体中の腫瘍細胞の割合が50％以上.少なくとも30％を下回らないことが必要である。リアルタイム蛍光定量PCR法に基づく方法（例えばARMS法）は.ダイレクトシークエンス法よりも感度が高く.検体中の変異遺伝子を1.0%~0.1%検出できるため.腫瘍細胞の少ない小さな検体での検出に適している。
ARMS法は操作が簡単で.臨床でよく使われる方法の一つであるが.既知の変異しか検出できず.検体の前処理が必要であるため.検査費用が高くなる。
1.2 間葉系リンパ腫キナーゼ(ALK)融合遺伝子
ALK融合遺伝子は.NSCLCにおいて新たに同定されたドライバー遺伝子であり.その中でも棘皮動物微小管関連クラス4（EML4）遺伝子とALKの融合（EML4-ALK）は最も一般的なタイプである。ALK融合遺伝子は.主に非喫煙者や寡少転移性肺腺がん患者に見られ.通常.EGFR遺伝子変異と同時に同一患者に存在することはありません。
NSCLC患者におけるALK融合遺伝子の発現率は約5％であり.EGFR.KRAS.HER2.TP53に変異のないNSCLC患者では.ALK融合遺伝子の陽性率は25％に達し.EGFRとKRASがともに野生型である我々の腺癌患者のALK融合遺伝子陽性率は30～42％と高い[4]。現在.ALK融合遺伝子の検出には.蛍光in situハイブリダイゼーション法（FISH）.PCR増幅法.免疫組織化学的方法（IHC）が一般的である。
FISH法は.現在でもALK融合遺伝子を判定するための参照標準法であるが.高価であり.高い操作スペックを必要とし.ALK陽性患者のスクリーニングにはまだ適さない。リアルタイム蛍光定量PCR法は操作が簡単で高感度であるが.特定のキットや器具が必要である。リアルタイム蛍光定量PCRについては.中国の食品医薬品局（CFDA）により臨床検査が承認された市販キットが既に存在する。
IHCは実施しやすく.安価であり.操作方法も成熟している。親和性の高いD5F3抗体（cellsignaling）は特異度100%.5A4抗体（abeam）は感度95%~99%に達しています。再現性は99.7%で.ALK陽性NSCLC患者の診断にCFDAの承認を受けています。
臨床検査は.組織標本の種類と検査室の条件から適切な検査法を選択し.標本の品質管理は経験豊富な病理医が担当し.ある検査法の信頼性が疑われる場合は.別の検査法で検証すれば良い[4]。
1.3. ROS-1融合遺伝子
R0S1は.チロシンキナーゼ受容体遺伝子のもう一つの融合型で.CD74-ROS-1を共通型として.NSCLCのドライバー遺伝子として新たに同定され.NSCLC患者における発生率は約1％で.若年.非喫煙または軽喫煙の肺腺がん患者で高く.しばしば他のドライバー遺伝子と重複しないことがある[5]。
ROS-1融合遺伝子とALK融合遺伝子の臨床的特徴は非常によく似ており.この2つの変異サブタイプは共通の発症メカニズムを共有している可能性が示唆される。ROS-1融合遺伝子の検出にはいくつかの方法があるが.現在最もよく使用されているアッセイはFISH法である[5]。
結論
NSCLC患者の治療前に.できるだけEGFR遺伝子変異検査のための検体を採取することが必要である。
EGFR検査検体は病理医による品質管理が必要であり.検査には適切な検査法を選択する必要があり.ARMS法などの高感度検査が推奨される。
EGFR 遺伝子変異のない患者には.ALK および ROS-1 融合遺伝子検査が推奨される。
EGFR 遺伝子変異.ALK.ROS-1 融合遺伝子検査は.その条件を満たす単位で同時に実施することが推奨される。
2. EGFR-TKI
2.1. 第一選択治療
2009年に報告されたIPASS試験は.無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とする大規模な国際多施設共同無作為化比較第Ⅲ相臨床試験である[6]。その結果.EGFR遺伝子感受性変異を有するNSCLC患者に対して.ゲフィチニブ初回投与はカルモリブデン＋ビンクリスチン初回投与に比べ.PFSが両群でそれぞれ9.8カ月.6.4カ月と有意に良好であり.客観的寛解率（ORR）もゲフィチニブ群で有意に高く.忍容性も良くQOLが大幅に改善されることが示されました。
しかし.全生存期間には両群間に差はなく.これはその後のクロスオーバー治療や他の有効な治療を受ける患者の割合が高いことと関連している可能性がある。本試験は.真に個別化された肺がん治療への扉を開く.標的療法の画期的な研究です。
EGFR遺伝子感受性変異を有する進行NSCLC患者177人を対象に.ゲフィチニブまたはシスプラチン／ドキソルビシンの初回適用の効果を比較したオープン多施設無作為化比較第III相臨床試験WJTOG3405試験では.両群のPFSがそれぞれ9.2カ月.6.3カ月であり.ゲフィチニブ群がシスプラチン／ドキソルビシン群を大幅に上回った [7]．
NEJ002試験では.EGFR遺伝子感受性変異を有する進行NSCLC患者230人を対象に.ゲフィチニブまたはカルボプラチン／パクリタキセルの初回適用の効果を比較し.PFSはゲフィチニブ群がカルボプラチン／パクリタキセル群よりも有意に優れていた（10.8カ月および5.4カ月）[8]。
中国胸部腫瘍研究グループ（CTONG）が開始した無作為化第 DI 相臨床試験である OPTIMAL では.EGFR 遺伝子感受性変異を有する進行 NSCLC 患者 165 例において.エルロチニブの初回投与とゲムシタビン／カルボプラチンの有効性が比較された。その結果.PFSは両群でそれぞれ13.1カ月.4.6カ月で.エルロチニブ群はゲムシタビン／カルボプラチン群より0.16の有意差で良好.QOLはエルロチニブ群が化学療法群より有意に良好だったが.両群間で全生存期間に差はなかった[9]。
しかし.サブグループ解析の結果.化学療法のみの患者では生存期間が11.7カ月（21人）と短く.EGFR-TKIのみの患者では全生存期間の中央値が20.6カ月（33人）.EGFR-TKI治療後に化学療法を受けた患者では全生存期間の中央値が最大30.4カ月（94人）となり.EGFR遺伝子感受性変異のある患者の生存率向上に大きく貢献することが示唆されました[10]。
EURTAC試験は.白人集団におけるOPTIMAL試験に相当するもので.EGFR遺伝子感受性変異患者における初回治療のエルロチニブと化学療法の有効性を比較したものである。174名の患者さんがエルロチニブ投与群と化学療法群に無作為に割り付けられ.試験の主要評価項目はPFSで.両群のPFSはそれぞれ9.7カ月と5.2カ月であり.エルロチニブ群は化学療法群に有意に勝っていました[1]。
最近.無作為化第III相臨床試験（FASTACT-II）の結果.非選択性進行NSCLC患者において.対照群（2剤併用化学療法＋プラセボ）に対して2剤併用化学療法＋エルロチニブ初回治療＋エルロチニブ維持療法ではPFSが7.6カ月.6.0カ月.全生存期間が18.3カ月.15.2カ月と示唆されています。
EGFR遺伝子変異状況のサブグループ解析では.EGFR遺伝子感受性変異を有する患者のみが恩恵を受け.EGFR野生型患者はこの治療法の恩恵を受けなかったことが示された[12]。
国際多施設共同無作為化比較第III相臨床試験LUX-LUNG3の結果から.EGFR遺伝子感受性変異が進行した肺腺がん患者に対して.不可逆的ErbBファミリー阻害剤アファチニブによる一次治療後のPFSがシスモリブデン/ペメトレキセドより有意に良好であり.両群のPFSはそれぞれ11.1カ月.6.9カ月.0RRも56％とアファチニブ群で有意に良好だった [13]-[14].
アジア人集団を対象とした別の無作為化比較第III相臨床試験LUX-LUNG6の結果では.進行性EGFR変異肺腺癌患者に対して.主要評価項目であるPFSアファチニブ一次治療はゲムシタビン／シスプラチンより有意に良好で.両群でそれぞれ11.0ヶ月.5.6ヶ月.ORRも有意に良好で.両群とも66.9%.23%だった[14]。
EGFR-TKIの副作用は軽度であり.主な副作用は皮膚反応（発疹.痒み.乾燥肌.にきび）および下痢であった。
第一世代EGFR-TKIの副作用の発現率は50％以上ですが.通常は軽度であり.グレード3以上の副作用の発現率は約2％から10％程度です。あまり一般的ではなく.重篤な副作用として間質性肺炎があり.その発生率は約1％で.間質性肺炎は適切または積極的に治療されないと患者の死につながるため.特に注意する必要がある。第2世代EGFR-TKI（アファチニブ）は第1世代EGFR-TKIよりも副作用の発生率が高く.重篤な副作用が発生することがある。
結論
EGFR遺伝子感受性変異を有する進行性NSCLC患者に対しては.EGFR-TKIの第一選択薬が推奨される（多くの国でゲフィチニブとエルロチニブが第一選択薬として承認されているが.中国ではゲフィチニブのみ.米国と台湾ではアファチニブが第一選択治療薬として承認されている）。
EGFR遺伝子感受性変異を有する進行性NSCLC患者に対しては.初回化学療法にエルロチニブを6サイクル内挿した後.エルロチニブによる維持療法を検討することが可能である。
2.2 維持療法
中国で実施されたINFORM試験では.進行性NSCLCに対する維持療法としてゲフィチニブとプラセボの有効性が比較されました。その結果.プラセボ群に比べゲフィチニブ群でPFSが有意に延長し.両群でそれぞれ4.8カ月.2.6カ月となり.EGFR遺伝子感受性変異サブグループでゲフィチニブを投与するとより顕著に延長し.両群のPFSはそれぞれ16.6カ月.2.8カ月となった（HR＝0.17）ことから.特にEGFR遺伝子感受性変異を有する進行NSCLC患者にはゲフィチニブ維持療法の有用性が示唆された[5]。
別の第III相試験（WJTOG0203）では.ステージIIIbまたはIVのNSCLC患者604人を2群に無作為化し.一方は標準的な初回化学療法を3サイクル行った後ゲフィチニブの維持療法を行い.もう一方は白金を含むレジメンによる化学療法を6サイクル行いました。PFSは.化学療法単独群で4.3カ月.化学療法後にゲフィチニブ維持療法を行う群で4.6カ月であった。
両群の全生存期間の差は統計学的に有意ではなかったが.腺癌のサブグループでは.化学療法単独群の全生存期間が14.3カ月であったのに対し.ゲフィチニブ維持療法群では15.4カ月と有意に良好な全生存期間であった[16]。
エルロチニブの維持療法に関するメタアナリシス（SATURN.ATLAS.IFCT-GFPC0502試験に含まれる）の結果.エルロチニブは.一次化学療法後に病勢コントロールされた進行NSCLC患者のPFSと全生存期間を延長させることが示されました。
すべてのサブグループの患者においてエルロチニブ維持療法が有益であったが.女性.非喫煙.非扁平上皮の患者において最大の有益性が認められ.これはこれらの集団におけるEGFR遺伝子変異の割合が高いことと関連していると考えられる[17]。SATURN試験のサブグループ分析の結果.EGFR遺伝子感受性変異を有する患者では.プラセボ群と比較してエルロチニブ維持療法によるPFSが著しく長いことが判明した [18-19]（※1） ［注1］。
結論：一次化学療法で病勢コントロール（PR/CR/SD）を達成した進行性NSCLC患者に対して.ゲフィチニブまたはエルロチニブ維持療法を検討することができる。
2.3. 二次治療・フォローアップ治療
つの第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験を含むメタアナリシスの結果.非選択のアジア人再発進行NSCLC患者において.ゲフィチニブ治療はドセタキセルと比較して.進行リスクを19％低減し.客観的寛解率を117％増加させることが示された[20]。INTEREST試験の中国サブグループの解析では.腺癌のサブグループにおいて.ゲフィチニブとドセタキセルの客観的寛解率は21.9％と9.1％.PFS中央値は5.4ヶ月と3.9ヶ月であった[21]。
韓国の第III相試験であるKCSG-LU-801試験の結果では.アジア人の非喫煙の進行腺がん患者において.2次治療のゲフィチニブとペメトレキセドの客観的寛解率はそれぞれ58.8%と22.4%.PFS中央値は9.0カ月と3.0カ月でした[22]。試験の結果.非選択の再発進行性MSCLC患者において.エルロチニブ群およびプラセボ群の全生存期間はそれぞれ6.7ヶ月および4.7ヶ月であり.統計的に有意差があることが示されました[23]。
エルロチニブとドセタキセルおよびペメトレキセドの有効性を比較したTITANおよびHORGによる2つの試験では.エルロチニブは標準的な2次単剤療法のドセタキセルまたはペメトレキセドと同等でしたが.忍容性はより優れていました[24-25]。
中国で実施されたエルロチニブとゲフィチニブの有効性を比較した第III相非劣性ICOGEN試験［26］では.非選択再発進行NSCLC患者のPFSはエルロチニブ対ゲフィチニブでそれぞれ4.6ヶ月.3.4ヶ月であり.非選択再発進行NSCLC患者に対するエルロチニブの有効性がゲフィチニブに劣らないことが示されました。
ゲフィチニブとエルロチニブの有効性を比較した試験［27-28］とゲフィチニブとエルロチニブの有効性を比較した試験［26］の結果から.3種のEGFR-TKIの進行NSCLC患者における二次治療としての有効性は同等であることが示唆された。
国際多施設共同第Ⅲ相臨床試験TAILORの結果.EGFR野生型進行NSCLC患者の二次治療において.エルロチニブがドセタキセルよりもPFSおよび全生存期間が有意に短いことが示された[29]。PFSはドセタキセルで2.9カ月.エルロチニブで2.4カ月であり.6カ月無増悪生存率はそれぞれ27.3％.16.5％であった。
同様に.DELTA試験の結果では.EGFR野生型進行NSCLC患者におけるエルロチニブ2次治療のPFSとORRは.ドセタキセルよりも悪く.両者でそれぞれ1.3カ月と2.9カ月.ORRは5.6%と20.0%と確認された[30]。
CTONG0806試験の結果では.EGFR野生型非扁平上皮癌の進行NSCLC患者に対するペメトレキセドまたはゲフィチニブの2次治療で.PFSがそれぞれ4.8カ月と1.6カ月.疾患制御率（DCR）が61.3％と32.0％であった[31]。
上記の3つの研究結果は.EGFR野生型進行NSCLC患者に対する二次治療として化学療法を優先すべきことを示唆している。
結論
EGFR-TKI（ゲフィチニブ.エルロチニブ.エルロチニブ）は進行NSCLC患者の2次治療または3次治療として使用可能であり.EGFR遺伝子感受性変異を有する患者にはEGFR-TKIが優先的に推奨される。
EGFR野生型患者は.EGFR-TKIを優先した二次治療が推奨されない。
2.4. 高齢者及び低機能スコア患者に対する治療
高齢（70歳以上）の肺がん患者は.臓器機能低下や併存疾患のために白金製剤を含む2剤併用化学療法が困難な場合が多いが.EGFR-TKIは忍容性が高いため.1次治療として検討することが可能である。
NEJの3つの試験（001.002.003）を組み合わせた解析では.EGFR遺伝子感受性変異を有する進行NSCLCの高齢患者に対するゲフィチニブ初回投与と化学療法の結果.ORRが73.2%と26.5%.PFSが14.3カ月と5.7カ月で有意差があり［32］.NEJ002では高齢者と若年・中年層の患者 ゲフィチニブの初回投与では毒性やQOLに差がないことが示されている。
本試験の結果は.EGFR感受性変異を有する高齢患者において.毒性が許容されるゲフィチニブ1次治療の有効性がより高いことを示唆するものである。一次化学療法に不耐性の進行NSCLC患者を対象としたエルロチニブ対プラセボの別の無作為化第III相臨床試験（TOPICAL）の結果では.エルロチニブによりプラセボと比較して疾患進行のリスクが17%減少したことが示された[33]。
高齢者または機能状態スコアが不良な患者におけるゲフィチニブまたはエルロチニブと単剤化学療法の有効性について.EGFR-TKI群330人.単剤化学療法群1095人の5試験をプールした解析では.単剤化学療法群のORR12％.DCR36％に対して.EGFR-TKI群18％.DCR50％でした [34]．
WJTOG0402試験の結果では.高齢の腺癌患者に対するゲフィチニブの初回投与で.ORR20％.DCR47％.PFS中央値2.7カ月.全生存期間中央値11.9カ月が示されました。最も一般的な毒性反応は発疹で.その他に下痢.食欲不振.肝機能障害.貧血などがあったが.いずれも軽度であり.対処は容易であった。
非喫煙者におけるORRは43％.DCRは57％.PFS中央値は7.1カ月.全生存期間中央値は13カ月であり.高齢者または機能状態スコアが不良な患者を主な対象としたゲフィチニブの一次使用はより有効で.忍容性が良好であることが示唆された［35］。
結論
EGFR-TKI（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）による治療は.EGFR感受性の変異を有する高齢患者に推奨される。
高齢者または化学療法に耐えられないNSCLC患者で.EGFR遺伝子変異の状態が不明な場合は.中国人患者のEGFR遺伝子変異率が高く.他に有効な治療法がないため.EGFR-TKI（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）治療を試みることができ.有効性と毒性および副作用をよく観察する必要がある。
2.5. EGFR-TKI抵抗性後の治療
EGFR遺伝子感受性変異を有するNSCLC患者に対して.ファーストラインでEGFR-TKIによる治療を行った場合.通常9? 10ヵ月後に病勢進行することが多く.二次的なEGFR-TKI耐性の発現が示唆されている[6-11]。あるレトロスペクティブな研究では.二次的薬剤耐性を持つ患者227人を対象に.EGFR-TKI治療で病勢進行した後の治療パターンを調査した。
患者は.病勢コントロールまでの期間.腫瘍量の推移.臨床症状6により.急速進行型（病勢コントロール3カ月以上.前回評価と比較して腫瘍量が急速に増加.症状スコア2）.緩徐進行型（病勢コントロール6カ月以上.前回評価と比較して腫瘍量がわずかに増加.症状スコア1）.局所進行型（病勢コントロール3カ月以上.症状スコア1以下で頭蓋外進行または頭蓋内進行が孤立）に分類し.結果はPFS中央値9. 3つの治療法のPFS中央値は9.3カ月.12.9カ月.9.2カ月.生存期間中央値は17.1カ月.39.4カ月.23.1カ月となった。
TKIを継続投与された急速進行患者の生存期間は.化学療法に切り替えた患者よりも短かったため.急速進行患者はEGFR-TKIを中止し.化学療法に切り替えることが推奨されます。また.TKIを継続した緩徐進行患者と化学療法に変更した患者の全生存期間中央値はそれぞれ39.4カ月.17.8カ月＝0.02）であり.TKI治療の継続が推奨された。
局所進行の患者では.TKI継続でも化学療法でも全生存期間は同等であったが.患者のQOLや局所進行病変の限界を考慮すると.TKI継続＋局所治療が推奨される[36]。
EGFR-TKIに後天的に抵抗性を示した78例（EGFR遺伝子感受性変異を有する70例）を対象に.エルロチニブと化学療法を併用した34例と化学療法のみの44例のレトロスペクティブ研究が行われた。その結果.エルロチニブ併用投与群のORRは41％.化学療法単独投与群は18％で.PFSはそれぞれ4.4カ月.4.2カ月であった[37]。
National Comprehensive Cancer Networkガイドライン2013年版では.EGFR感受性変異を有する患者において.EGFR-TKIによる初回治療で進行した後.無症状であればEGFR-TKIを継続し.症状のある患者にはEGFR-TKIと併用した化学療法に切り替えることが推奨されています。
EGFR-TKI耐性後の治療については.ハイレベルなエビデンスに基づく医学的根拠は少ないが.治療モダリティとしてEGFR-TKI耐性後のTKIと化学療法併用と化学療法単独を比較したIMPRESS試験や耐性後のTKI継続使用のASPIRATION試験.他剤併用試験.EGFR-TKI耐性新薬研究など.関連研究が次々と進行中である。これらの研究成果により.よりエビデンスに基づいた医学的根拠が得られることを期待しています。
結論
進行が緩やかな患者さんには.当初のEGFR-TKI療法またはEGFR-TKIと化学療法の併用を継続することが推奨されます。
急速な進行の患者には.EGFR-TKIを中止し.化学療法に切り替えることが推奨される。
局所進行で元の病変のコントロールが良好な患者では.EGFR-TKIを継続し.局所療法と併用することが推奨される。
3.ALKおよびROS-1融合遺伝子阻害剤
2つの多施設共同臨床試験の結果から.ALK阻害剤クリゾチニブがEML4-ALK融合遺伝子陽性進行NSCLC患者に対して有意な治療効果を示した。A8081001試験では.クリゾチニブ群の患者はORR60.8%.寛解期間中央値49.1週.PFS中央値9.7カ月であった[38]。
A8081005試験では.二次治療でクリゾチニブを投与された進行ALK陽性NSCLC患者のORRは50％であり.寛解期間中央値は41.9週間であった。一般的な副作用（発生率25％以上）としては.視覚障害.悪心.下痢.浮腫.便秘などがありました[39]。
第III相臨床試験A8081007は.化学療法歴のあるALK陽性進行NSCLC患者を対象に.クリゾチニブの有効性と安全性をペメトレキセドまたはドセタキセルと比較した試験です。登録前にプラチナ製剤を含む化学療法を受けたALK陽性患者347名を.クリゾチニブ投与群と化学療法群に無作為に割り付け.試験の主要評価項目はPFSとしました。
その結果.クリゾチニブ群と化学療法群で.それぞれFPSが7.7カ月と3.0カ月.ORRが65％と20％でした[40]。クリゾチニブは.ALK陽性の局所進行または転移性NSCLCの中国人患者の治療薬として2013年1月にCFDAから承認されています。
ROS-1陽性NSCLC患者の治療におけるクリゾチニブの予備的有効性は.2012年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で報告されました。ヒトグループの合計13名の患者さんにおいて.忍容性の高いORRが54％.8週間DCRが85％でした。
また.ROS-1陽性の進行性NSCLC患者に対するクリゾチニブの有効性は.2013年のASCO年次総会で報告されました。評価可能な25名の患者さんの8週間および16週間時点のORRは56％.DCRは76％および60％であり.PFS中央値は未到達であった。この試験により.ROS-1 陽性進行性 NSCLC の治療におけるクリゾチニブの有効性が再確認された[42]。
結論：ALK および ROS-1 融合遺伝子陽性の進行 NSCLC 患者には.クリゾチニブ治療が推奨される。
4. 血管新生阻害剤
2件の第III相ランダム化試験の結果.非扁平上皮NSCLCのファーストラインで血管新生阻害剤ベバシズマブを化学療法と併用した場合の有効性が確認され［43-44］.試験グループは化学療法終了後も病状進行または忍容できない薬剤毒性が発現するまでベバシズマブ治療を維持した。
E4599試験では.カルボプラチン/パクリタキセルとベバシズマブ15mg/kgを3週間隔で併用するレジメンで.全生存期間が12.3カ月と10.3カ月.PFSが6.2カ月と4.5カ月.ORRが35%と15%になり.患者さんを有意に改善しました[43]。
AVAIL試験の結果.ベバシズマブとシスプラチン/ゲムシタビンレジメンを7.5または15mg/kgで3週間ごとに併用すると.シスプラチン/ゲムシタビン併用プラセボと比較して.患者のPFSとORRが有意に改善し.全生存期間が延長されないことが確認された[44]。ベバシズマブの一般的な副作用は，高血圧，蛋白尿，出血であるが，グレード3の高血圧の発現率は4％以下，グレード4の高血圧は0.5％以下，グレード4の蛋白尿は0.5％以下，出血の発現率は2％以下である。
ベバシズマブは以下の疾患には推奨されません。
扁平上皮癌が優位な扁平上皮癌または混合型肺癌。
腫瘍が大血管に浸潤している。
喀血の既往がある（1回の喀血量が2.5ml以上）。
原発性高血圧症などの制御不能な心血管系疾患。
中国における第Ⅲ相ランダム化臨床試験の結果.組換えヒト血管内皮細胞阻害剤とビンクリスチン/シスプラチンの併用は.進行NSCLC患者においてプラセボとビンクリスチン/シスプラチンの併用に比べてORRをそれぞれ35.4%と19.5%.腫瘍進行までの時間をそれぞれ6.3%と3.6ヶ月.そして有害事象発生率は両群間に統計的な差がないことが確認されました[45]。
結論
機能状態スコアが0～1の進行非扁平上皮NSCLC患者において.著しい喀血や大血管への腫瘍浸潤がない場合.ベバシズマブと第一選択化学療法（カルボプラチン／パクリタキセルまたはシスプラチン／ゲムシタビン）の併用が推奨される（現時点では中国ではベバシズマブは肺がんに対する適応はないが.近くCFDAの認可が得られる予定である）。
進行したNSCLCの患者には.ビンクリスチン/シスモリブデンと遺伝子組み換えヒト血管内皮阻害剤の併用が使用されることがあります。