多嚢胞性肝臓



概要

定義

多発性嚢胞性肝は常染色体遺伝子変異による遺伝性疾患で、胎生期の肝内胆管またはリンパ管の発達障害により肝臓に嚢胞性病変が多発する。

多発性嚢胞性肝は、単独で多発性嚢胞性肝として存在する場合と、多発性嚢胞性腎と合併して存在する場合がある。

病期分類

肝嚢胞は、その大きさ、数、および肝実質の容積によって分類され、一般にGigot型とSchnelldorfer型に分類される [2] 。

ジゴ型

Gigot型I：肝嚢胞の数が10個未満で、最大の嚢胞の直径が10cmを超えるものを指す。

GigotタイプII：肝実質内に拡散した多数の中型嚢胞を指し、残りの肝実質容積は全嚢胞容積より大きい。

ジゴットIII型：多数の中型嚢胞が肝実質内にびまん性に存在し、残存肝実質容積は全嚢胞容積より小さい。

Schnelldorfer型分類

A型：無症状または軽症で、嚢胞数は少なく、肝実質＞3葉は正常で、確保葉に門脈・肝静脈閉塞はない。

B型：中等度または重度の症状を呈し、嚢胞の数が少なくサイズが大きい、肝実質が2葉以上で正常、門脈または肝静脈の閉塞がなく肝葉が温存されている患者。

C型：重篤な症状を呈し、嚢胞の数が多くサイズが小さい、肝実質が1肝葉以上で正常、門脈・肝静脈閉塞がなく肝葉が温存されている患者。

D型：重篤な症状を呈し、嚢胞の数が数え切れないほど多く、肝実質が正常で肝葉1個未満であり、温存された肝葉に門脈または肝静脈閉塞を認める患者。

罹患率

多嚢胞性肝の家族歴のある人に多い。

病因

多嚢胞性肝は一般に常染色体遺伝子の変異と関連している。

原因

多発性嚢胞性肝の正確な原因はまだ明確に定義されていない。 現在の研究では、多発性嚢胞性肝の多くはPRKCSH、SEC63、PKD1、PKD2、GANABなどの常染色体遺伝子変異と関連していると考えられている。 遺伝子変異は、胚発生時に肝内胆管の発生を引き起こし、嚢胞液の蓄積と嚢胞形成を引き起こし、その結果、多嚢胞性肝を引き起こす可能性がある。

危険因子

多嚢胞性肝の家族歴、高齢女性、多胎妊娠者は多嚢胞性肝のリスクが高い。

症状

ほとんどの患者には臨床症状はない。 腹部膨満感、右上腹部痛、吐き気、嘔吐などの消化器症状を示す多発性嚢胞性肝患者は少数であり、重症例では黄疸や栄養不良などの肝不全症状が出現することもある。

主な症状

消化管症状

腹部膨満感、腹痛、早期満腹感、酸逆流、吐き気、嘔吐など。

食欲不振の症状がみられることもある。

肝機能不全

皮膚色素沈着、やせ、食欲減退、食欲不振、栄養不良、呼吸困難。

嚢胞が肝臓全体に広がり、肝実質が縮小すると症状が重くなる。

その他の症状

腎障害

多嚢胞性肝の患者はしばしば多嚢胞性腎を合併し、通常、高血圧、腹痛、血尿、血中クレアチニン上昇、血中尿素窒素上昇などの臨床症状を伴う。

合併症

多嚢胞性肝は、出血性ショック、黄疸、感染症などの合併症を引き起こすことがある。

出血性ショック

多嚢胞性肝患者の嚢胞が大きすぎて破裂したり、内出血を起こすと、出血性ショックを起こすことがあります。

主な症状は、パニック、顔面蒼白、冷や汗、血圧低下、失神などです。

黄疸

黄疸は、多嚢胞性肝臓の患者では、より多くの嚢胞やより大きな嚢胞によって胆管が圧迫されることによって引き起こされることがあります。

主な症状は、強膜、皮膚、粘膜の黄色染色、皮膚のかゆみなどです。

感染症

多嚢胞性肝は嚢胞内感染を起こすことがある。

主な症状は悪寒、発熱、白血球数の増加などです。

診察

内科

肝胆膵外科

右上腹部痛、腹部膨満感、悪心、嘔吐などの症状がある場合、あるいは身体所見で多嚢胞性肝臓が疑われる場合は、速やかに肝胆膵外科あるいは一般外科を受診することをお勧めします。

診察の準備

相談：受付、資料作成、よくある質問

診療の心得

医師が身体検査を行うため、受診前には着脱しやすい服装で行くことをお勧めします。

準備チェックリスト

症状リスト

発症時期、特別な症状など

右上腹部の痛み、腹部膨満感、吐き気、嘔吐などの症状はないか。

食欲低下、倦怠感、食欲不振、呼吸困難などの症状はありますか？

これらの不調はいつから始まり、悪化因子や緩和因子はありましたか？

病歴チェックリスト

近親者に多嚢胞性肝臓の患者がいますか？

女性患者は出産経験があるか？ 妊娠回数は？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

臨床検査：肝機能検査、腎機能検査、CA19-9。

画像検査：腹部超音波検査、CT検査。

診断

診断基準

病歴

多嚢胞性肝の家族歴を有することがある。

臨床症状

症状

腹部膨満、腹痛、悪心、嘔吐、食欲低下および皮膚の黄変を呈することがある。

身体所見

多嚢胞性肝患者の一部では、明らかな圧痛を伴わない嚢胞性小結節が肝臓領域に散在して触知されることがあり、嚢胞が大きい場合は右上腹部に腫瘤が触知されることがあるが、通常は明らかな圧痛を伴わない。

臨床検査

肝機能検査

ほとんどのPLD患者では、肝実質が完全に破壊されていないため、肝機能検査は通常正常である。

しかし、一部の重症例では、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GT）、アルカリホスファターゼ（AKP）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および総ビリルビン（TBIL）が上昇する。

腎機能検査

多嚢胞性肝と多嚢胞性腎を合併した患者では、血中クレアチニンと血中尿素窒素が上昇することがある。

グリコアンチゲン199（CA19-9）

一部の患者ではCA19-9の上昇がみられ、その程度は多嚢胞性肝の体積と正の相関がある。

CA19-9が有意に上昇している患者は、嚢胞性重複感染の可能性を考慮する必要がある。

画像診断

腹部超音波検査

腹部超音波検査は、多嚢胞性肝を診断するための信頼できる簡単な方法であり、位置、大きさ、隣接組織を把握することができる。

多嚢胞性肝の患者では、超音波検査により、肝腫大、境界明瞭な複数のエコー源性病巣が認められ、これらは互いに断片的につながっており、細長く滑らかな嚢胞壁により、大小さまざまな多眼性の嚢胞腔に分離されている。

腹部CT検査

嚢胞の大きさ、数、解剖学的位置を画像化することができ、多嚢胞性肝の診断に役立つ。

多嚢胞性肝患者のCT検査では、肝臓に大小の水様低密度陰影が散在し、縁は滑らかで明瞭である。

鑑別診断

多発性嚢胞性肝は、肝嚢胞症、原発性肝細胞癌、肝空洞血管腫、その他の疾患と鑑別する必要がある：

肝嚢胞症

類似点：両者とも腹部膨満感、腹痛、悪心、嘔吐、食欲低下などの症状を呈することがある。

相違点：

多発性嚢胞性肝臓の患者には多発性嚢胞性肝臓の家族歴があることがあり、通常、早期には臨床症状がなく、肝機能検査は通常異常がなく、腹部超音波検査、CT、その他の画像検査で同定できる。

肝嚢胞虫症は主に牧畜地域でみられ、患者は通常、牛や羊との接触歴があり、ルーチンの血液検査で好酸球増多、トランスアミナーゼ上昇、嚢胞虫症の皮内テスト陽性、嚢胞虫症の補体結合テスト陽性が認められる。超音波検査では弧状石灰化と二重壁嚢胞構造の典型的な特徴がみられ、通常、病理検査で診断がはっきりする。

原発性肝がん

類似点：両者とも腹痛、脱力感、食欲低下を呈することがある。

相違点：

多発性嚢胞性肝の患者では、多発性嚢胞性肝の家族遺伝歴があることがあり、CT検査では肝臓にびまん性の大きさの異なる水様低密度陰影が認められ、境界は明瞭でCT強調下での変化はない。

原発性肝細胞がんの患者は通常、肝炎と肝硬変の既往があり、肝機能検査でα-フェト蛋白の著明な上昇、CT強調下での肝占有率の著明な増強を認めることがある。

治療

治療の目的：患者の症状を改善し、合併症を治療し、肝機能を保護し、病気の進行をできるだけ遅らせる。

治療原則：臨床症状を伴わない多嚢胞性肝は一般的に治療の必要はないが、肝臓の増大による臓器不全や嚢胞の破裂、感染、出血などの合併症が生じた場合には、手術や薬物治療が必要となる患者もいる。

外科的治療

嚢胞吸引術および硬化療法

ジゴットI型や多嚢胞性肝の患者で、嚢胞が1個でも直径5cmを超える場合に適している。

嚢胞腔にエタノールなどの硬化剤を注入し、嚢胞壁の上皮細胞を破壊して嚢胞液の産生を抑制し、嚢胞腔を閉鎖する。

嚢胞切開術

ジゴットI型またはII型の患者、あるいは嚢胞吸引による硬化療法に失敗した多嚢胞性肝臓の患者に適している。

嚢胞と嚢胞の間に溝を作り、嚢胞液を腹腔内に排出する。

患者は腹水、胸水、出血、胆汁漏出などの術後合併症を経験することがある。

経カテーテル的動脈塞栓術

手術に耐えられない多発性嚢胞肝患者が対象。

塞栓剤を用いて嚢胞に血液を供給する動脈枝を選択的に塞栓し、嚢胞壁細胞を破壊して嚢胞液の供給源を断ち、疾患の進行を抑制する。

肝切除術

肝切除は、肝機能が良好で、肝臓の少なくとも一部に明らかな病変がないジゴットII型またはIII型多発性嚢胞性肝の患者に適している。

切除不能な嚢胞を管理するために、しばしば開腹剥皮術と併用される。

肝移植

D型または多発性嚢胞性肝で、症状が重く、門脈圧亢進症や栄養不良などの合併症を有する患者に適応される。

肝移植は現在、多嚢胞性肝の唯一の治療法である。

薬理学的治療

成長阻害剤類似体

成長抑制類似薬は、嚢胞液の分泌や胆管細胞の増殖を抑制し、肝嚢胞の成長を抑制することができる。

一般的に使用される薬剤には、オクトレオチド、ランレオチド、パリチドなどがある。

使用上の注意：これらの薬剤は妊婦、授乳婦、小児には使用禁忌である。

標的蛋白（mTOR）阻害薬

免疫抑制薬として、mTOR阻害薬は肝嚢胞の増殖を抑制し、病気の進行を遅らせることができる。

よく使用される薬剤：シロリムス、エベロリムス。

mTOR阻害薬による治療を推奨するエビデンスはまだ包括的ではなく、これを支持するためにはさらなる研究エビデンスが必要である。

最前線の治療

遺伝子編集とは、標的DNAの二本鎖に切断を起こした後、内因性の細胞修復機構を刺激することにより、内因性の遺伝子発現を増幅させる目的でDNAを移植することである。 原因遺伝子GANABの発見により、PLDに対する遺伝子治療の基礎ができた。 しかし、この技術はまだ未成熟であり、遺伝子治療が臨床に導入されるにはまだ時間がかかる[1]。

ウルソデオキシコール酸は、PLDの動物モデル実験で肝嚢胞の成長を遅らせる効果があることが確認された。

予後

治癒

患者の大部分は無症状で外科的介入を必要としないが、症状が出現して治療を必要とする患者はごく一部である。

このような無症状または最小限の症状の患者、すなわちSchnelldorfer A型患者では、経過観察または成長阻害薬アナログ療法で十分である。

嚢胞は大きいが数は少ないSchnelldorfer B型患者では、嚢胞を小さくして症状を緩和するために剥皮術が行われる。

シュネルドルファーD型多発性嚢胞肝臓の患者は予後が悪く、門脈や肝静脈の閉塞を起こしやすい。

日常管理

日常管理

食事管理

合理的な食生活を心がけ、赤身の肉、卵、魚など消化がよく栄養価の高い食品を多く摂るようにする。

ビタミンが豊富な新鮮な果物や野菜を摂取することで、回復を促進するために身体に必要なビタミンを補うことができる。

禁煙と禁酒が必要で、脂っこいものや辛いものは避ける。

腎障害を合併している患者は、低タンパク食を摂り、トウモロコシ、ホウレンソウ、おから、トマトなどの食品を多く摂る必要がある。

生活管理

労作を避け、規則正しい仕事と休養をとり、十分な睡眠を確保する。

体力増進と免疫力低下を避けるため、日常生活で適切な運動が必要である。

特に右上腹部は外部からの衝撃を避けるため、自分の体を守ることに注意する。

予防

多嚢胞性肝臓の家族歴がある人は、妊娠・出産前に遺伝カウンセリングを受け、出生前診断を受けるべきである。

多嚢胞性肝臓の家族歴のある人は、定期的に健康診断を受け、病気の発見が間に合うようにし、必要であれば早期介入で治療する。