低血糖症の定義
米国糖尿病学会ワーキンググループでは.様々な低血糖を定義し.血糖値が3.9mmol/L（70mg/dl）以下のものを低血糖.さらに血糖値が3.2～3.9mmol/L（58～70mg/dl）のものを生化学的低血糖として定義しています。
しかし.飢餓状態でしばしば見られるこの範囲の血糖値の臨床的意義については.議論があるところです。 低血糖の診断基準が異なるため.疫学研究間で統一性を持たせることが難しく.これに母集団の違いや研究方法の違いが加わり.メタアナリシスによる既存研究の総括が困難になっています。
1型糖尿病患者は平均して週に2回低血糖を経験し.重症低血糖の発生率は約30％であり.発症リスクは罹病期間とともに増加します。 成人の2型糖尿病患者における重症低血糖のリスクは.1型糖尿病患者よりもはるかに低いのですが.インスリン治療が長くなるとリスクは徐々に高くなります。 低血糖の頻度は.血糖値の変動の程度（日内血糖値の変動の大きさや頻度も含む）に関係しますが.糖化ヘモグロビンは日内血糖値の変動の程度を十分に反映しているとは言えません。
夜間の低血糖は.睡眠によって低血糖の症状が隠されてしまうため見落とされやすく.1型糖尿病患者における重症低血糖の50％は夜間に発生していると言われています。 インスリン治療を受けている成人の2型糖尿病患者における連続血糖測定では.約50％の患者が生化学的低血糖を経験し.未成年の1型糖尿病患者では最大で80％が低血糖を経験していることが明らかになっています。
低血糖の臨床的意義
糖尿病患者における低血糖は.様々な臨床症状と関連しています。 低血糖は日常生活に影響を及ぼし.不快感やネガティブな感情をもたらすことがあります。 軽度の低血糖のほとんどは一過性で.すぐに治ります。 しかし.軽度の神経性糖 尿病であっても.認知機能に影響を及ぼすことがあります。
一過性の低血糖は.家事や仕事の能力にも影響を与えることがあります。 例えば.ドライバーの低血糖は.運転中の交通事故につながる可能性があります。 バランス感覚.運動失調.視力低下.意識障害などにより転倒し.骨折や関節の脱臼などの怪我をすることがあります。 重度の低血糖は.昏睡.発作.脳卒中などを引き起こすこともあります。
低血糖に伴う短期的な影響は予後が良い傾向にありますが.長期的な影響はより深刻な事態につながる可能性があります。 仕事中の低血糖は危険であり.インスリン治療を受けている糖尿病患者には.特定の危険な作業が禁止されています。 インスリン治療中のブルセラ症患者（1型糖尿病患者.2型糖尿病患者とも）は自動車の運転に適さず.多くの国で糖尿病患者の運転免許取得が禁止されています。 低血糖は.学習.社交.運動などの活動にも影響を及ぼします。
低血糖は.糖尿病患者の行動やセルフコントロールに長期的な影響を与える可能性があります。 糖尿病患者やその親族の間では.糖尿病に対する恐怖心が蔓延しており.それが患者の血糖コントロールに影響を与え.インスリン投与量の意図的な減少や過食につながっているのです。 また.重度の低血糖は.夫婦や家族の不和.人間関係の悪化につながることもあります。
低血糖の心血管系への影響
低血糖による二次的な自律神経の活性化は.血糖値を正常値に調節する逆調節機構であり.交感神経副腎系の興奮は.低血糖に伴う自律神経症状にもつながる。 交感神経の興奮と高濃度のカテコールアミンの放出は.血行動態に大きな変化をもたらすため.心血管系に大きな影響を与えることになります。
心臓の負担が増えることで.心血管系疾患の既往がある患者さんでは.心筋虚血や心不全につながる可能性があります。 低血糖が急性に起こると.患者さんの血管は拡張して中心動脈圧を下げますが.糖尿病の罹病期間が長くなると血管壁の弾力性が低下し.再び低血糖が起こると血管の応答性が悪くなってしまいます。
心筋虚血
臨床的な根拠は不明であるが.2型糖尿病患者におけるインスリンによる低血糖は心筋虚血をもたらす可能性がある。 インスリン治療中の2型糖尿病患者における連続血糖値モニタリングと24時間心電図モニタリングにより.低血糖の患者が心筋虚血反応を起こす可能性があることが示された。
心不全
低血糖は.心臓の再分極および電気生理学的活動に影響を与え.ST-セグメントおよびT-波の変化.QT間隔の延長などの心電図変化を引き起こす可能性があります。 低血糖による心電図の変化には.カテコールアミンによる交感神経の興奮と血中カリウムの減少が関与していると考えられる。
心房細動は.糖尿病患者の低血糖によって引き起こされる不整脈の中で最も一般的なものである。 2型糖尿病患者における連続血糖測定から.無症状の低血糖（<3.1mmol/l）が.特に夜間に心室性不整脈を引き起こすことが明らかになりました。 インスリン治療を受けている糖尿病患者を対象とした研究では.低血糖が徐脈を引き起こし.時には心房や心室の早鐘を伴うことがあることも明らかになりました。
低血糖が不整脈を引き起こすメカニズムとしては.以下のようなものが考えられます。
低血糖が不整脈を引き起こすメカニズムの可能性 夜間の低血糖は交感神経の興奮を低下させ.その後に副交感神経の興奮が代償的に起こり.徐脈や致死的な心室性不整脈を引き起こすことがある。 日中の低血糖は不整脈のリスクを高めることもありますが.生命を脅かすことはほとんどありません。
血行動態と血液レオロジー機能の変化
低血糖は.カテコールアミンなどのホルモンやエンドセリンなどの活性ペプチドの分泌を増加させ.血液粘度の上昇や凝固活性.白血球動員や血小板活性化を引き起こし.血管内皮の働きに影響を及ぼします。 このような循環の変化は血流に影響を与えるため.低血糖の再発は局所的な組織虚血につながり.微小血管疾患がある場合は悪化する可能性があります。 1型糖尿病の患者さんで低血糖を繰り返すと.動脈硬化が進行することが分かっています。
持続的な病態生理の変化
低血糖の病態生理反応は数日間続くことがあり.その結果.心血管系や自律神経系の機能に影響を与え.心血管系イベントのリスクを高めることになります。 低血糖による炎症因子の放出は.24〜48時間続くと言われています。 さらに.低血糖は血液凝固の増加の一因となり.低レベルの炎症反応を引き起こし.これらの影響は1週間ほど続くと言われています。 これらの作用はすべて.血管内血栓の形成に寄与する可能性がある。
臨床的意義
低血糖が心血管系機能障害を引き起こすという証拠は決定的ではないが.2型糖尿病患者の多くは心血管系疾患を有しており.その多くは無症状である。 さらに.2型糖尿病患者では.健常者よりも高い確率で心不全が発生する。 低血糖が心血管系機能に与える影響は.心血管疾患を合併した2型糖尿病患者において.患者自身の基礎疾患を悪化させる可能性があるため.特に重要である。
低血糖は.患者が眠っている夜間はさらに危険であり.心臓の症状が隠蔽されやすい。 インスリン治療を受けている2型糖尿病患者では.夜間低血糖を警戒することが重要であるため.心血管疾患を有する2型糖尿病患者では.血糖コントロールを緩和することが重要である。
低血糖による脳機能への影響
脳は.糖が脳組織の唯一のエネルギー源であるため.低血糖に最も敏感であり.低血糖は神経性糖 尿病と呼ばれる脳の急激な損傷につながる可能性があります。 この時.多くの認知機能.特に注意力を必要とする作業や.迅速な反応と複雑な伝達過程を必要とする作業が関与している可能性があります。 血糖値が正常に戻った場合.認知機能の完全な回復には60分以上かかる場合があります。
低血糖による急性障害の多くは.認知機能障害と関連しています。 例えば.認知機能障害は.不規則で不合理な行動.混乱.視覚やバランスへの影響をもたらし.転倒や事故.より深刻な神経障害につながる可能性があります。
脳波の変化
低血糖は主に脳の前面にある脳波に変化をもたらす。 また.低血糖を起こした1型糖尿病の未成年者では.脳波の異常.てんかん様電気活動の頻度の増加.シータ波の変化などが見られるという。 低血糖による脳波の変化には.θ波の変化など.血糖が回復した後もしばらく持続するものがある。 特に重度の低血糖が再発した場合.永久に元に戻らない変化もあり得ます。 低血糖による発作は.不整脈を誘発し.突然死に至ることがあります。
脳血流の変化と脳虚血
急性低血糖が起こると.グルコースの供給を増やすために脳の前頭葉への血流が増加する。重度の低血糖を繰り返す1型糖尿病患者では.脳血流の局所変化は永久的に不可逆的になる。 低血糖の主な症状は一過性脳虚血発作と片麻痺であり.特に脳血管障害のある高齢者において顕著である。
脳神経系機能障害
低血糖は.臨床症状.認知障害.画像変化を伴う局所的な神経障害を引き起こすことがありますが.発生率は極めて低くなっています。 神経画像診断により.低血糖は脳に可逆的な機能変化を引き起こすことが分かっています。 しかし.利用可能な研究では.神経画像の変化と神経行動学的または認知学的変化との関連は確立されていない。
認知機能障害
重度の低血糖が繰り返された場合.永久的かつ持続的な障害を引き起こすかどうかは.患者の年齢によって異なります。 1型糖尿病を発症した子どもたちは.神経性の低血糖に非常に敏感で.低血糖による神経障害は.糖尿病そのものによるものとは明確に異なる。
重度の低血糖を経験した5歳未満の1型糖尿病患者は.低血糖を経験したことのない患者に比べて.成人後の認知機能が低下している。 若年で1型糖尿病を発症した患者は.高齢の患者に比べて可変型知能と実行機能のスコアが低く.若年で重度の低血糖を起こした患者はさらに低いスコアであった。
あるコホート研究において.研究参加時の1型糖尿病患児と対照患児の認知能力に有意差はなかったが.12年後の1型糖尿病患者では認知能力（ウェクスラー尺度によるVerbal IQ［バーバルIQ］およびFull Scale IQ［フルスケールIQ］）が低下し.低血糖を複数回起こした患者は他の患者より言語能力が低下していることが示された。
高齢の患者さんは小児に比べて低血糖に敏感であり.2型糖尿病患者さんで低血糖が再発すると認知機能に大きな影響を与え.認知症につながる可能性もあります。 結論として.糖尿病患者における低血糖の認知機能への長期的影響は複雑であり.年齢による差も大きい。
低血糖のリスクを減らすためにできることは？
現在の推奨環境
米国糖尿病学会（ADA）のワーキンググループは.低血糖のリスクを防ぐための対策をまとめ.その大原則を示しました。
1.患者教育.2.低血糖の症状を患者が理解できるようにする.3.低血糖の効果的な治療.4.低血糖に関する診察時の患者への詳しい情報：頻度.重症度.症状.発見方法.低血糖イベントの分析（誘因.発生時間.アルコールの役割）.5.低血糖薬の薬理動態の理解：インシュリン注射を受ける患者への公式トレーニング.トレーニングの実施 食事対策.7.食品の炭水化物含有量の知識
8.合理的な食事計画の立案.9.インスリン投与量の柔軟な調整.10.吸収の早い炭水化物食品の携帯.11.身体活動.12.潜在的危険因子（運動の種類.時間.開始時期など）の理解.13.運動量に応じた目標となる血糖値のモニター.14.予防的おやつ携帯.15.インスリン投与量調整.16. 血糖値を定期的かつ必要な頻度で測定し.正確に記録する：末梢血糖測定.リアルタイム連続血糖測定。
低血糖の予防には.効果的な患者（および家族）教育が基本です。 低血糖の基礎知識を患者に教えることは.理解できない患者もいるので避けるべきで.さまざまな患者の低血糖を予防する第一の責任は.医師にあると考えます。 正式な患者教育プログラムは有用であるが.多くの専門治療センターでは.食事の改善.身体活動.血糖値のモニタリング.薬の変更に関する集中的なトレーニングや標準的な教育手段を提供することは不可能である。
低血糖の自覚が十分でない患者に対しては.連続血糖測定やインスリンの持続静脈投与など.より的を射た治療手段が必要である。 さらに.いくつかの新しい技術は.患者が低血糖の兆候を早期に発見するのに役立つ。
糖尿病治療用新薬の低血糖リスクについて
2型糖尿病患者におけるインスリン治療は.糖尿病のリスクを高めることが知られています。 新しい短時間作用型インスリンアナログは低血糖に対する効果がありませんが.長時間作用型アナログは夜間低血糖の発生を抑制することができます。
腸インスリンアナログ（GLP-1受容体拮抗薬.DPP-4阻害薬）.SGLT2阻害薬など.新しく発売された経口および注射用糖質制限薬の使用は.低血糖を引き起こすという報告はあまりありません。 これらの血糖降下剤の使用が増えれば.低血糖の発生を抑えることができる可能性があります。
現在のところ.これらの治療法の最大の障壁はコストであり.スルホニル尿素やメトホルミンよりもはるかに高価である。 また.これらの薬剤の長期使用に対する安全性はまだ検証されていません。
低血糖を予防する新しい技術
連続血糖測定は低血糖の検出に役立ちますが.そのコストと技術的な限界が臨床での使用に影響を及ぼしています。 連続血糖値モニターは.夜間に患者に警告を発することが困難であるという技術的な制約があります。 しかし.低血糖を十分に自覚していない人の重症低血糖の発生を予防するリアルタイム連続血糖測定の意義は実証されており.今後.信頼性や感度の向上.早期警告機能の付加やコストダウンが進めば.より普及が進むと思われます。
インスリンポンプによる持続的な皮下インスリン注射の適用は.特にインスリン注射を長期間受けていて低血糖を繰り返している患者さんにおいて.重症低血糖の発生を抑制することが可能です。
糖尿病患者における低血糖は.心血管系や中枢神経系に悪影響を及ぼし.合併症の発生率や患者の死亡率を増加させる可能性があるため.低血糖を防ぐことが重要です。 低血糖の発生を防ぐためには.血糖コントロールの目標を個人に合わせて調整する必要があります。心血管疾患を合併している患者.幼児.虚弱高齢者では.血糖コントロールの目標を適度に緩和する必要があります。 さまざまな患者群における低血糖の危険性に対する認識が高まるにつれ.多くの治療ガイドラインが改訂され.血糖コントロールの目標は個人に合わせて設定する必要があるという考え方が重要となってきています。