食道がんの発生率は世界第8位.死亡率は第6位であり.全世界で毎年約40万人の新規患者が発生しています（HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2008）。 食道がんは.中国では扁平上皮がんが多く.欧米先進国では腺がんが多い。 中国における食道がんの発生率は腫瘍の中で4番目に高く.その治療失敗の主な理由は遠隔転移.制御不能な局所腫瘍.再発であるとされています。 全身治療として.化学療法は食道癌の包括的治療の重要な部分を占めています。 1980年代から現在に至るまで.食道癌に対する化学療法レジメンはシスプラチンと5-フルオロウラシルの併用が主流であり.ネオアジュバント化学療法では40％〜58％（GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, et al.2007 ）.緩和化学療法では25％〜35％(EnzingerPC. IlsonDH, KelsenDP.1999）。 この5年間は.進行性食道癌に対する緩和化学療法を中心に.食道癌治療における新世代化学療法剤の有効性を探る研究が続けられています。
これまでの食道がんに対する緩和化学療法は.シスプラチン（Cisplain.DDP）と5-フルオロウラシル（5-FU）の併用化学療法レジメンがほとんどで.有効率は25～35％.生存期間中央値は6～9カ月で.粘膜炎と骨髄抑制の副作用が主でしたが.緩和化学療法が進行食道がん患者の生存期間を延長できるという根拠に基づく医学的根拠はいまだ得られていません。 2006年にHomsら（HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2006）は.7つの無作為化対照臨床試験（n = 1284）を収集し.進行食道がんに対する化学療法のメタ解析を発表し.DDPと5-FU併用による緩和化学療法は進行がんの生存期間を延長しないことが示された。 食道癌の生存率。 最近の研究では.進行した食道がんに対して.次世代化学療法剤とDDPまたは5-FUの併用療法が主流となっています。
1.カペシタビン（Xeloda.capecitabine）。
カペシタビンは.フルオロウラシルの経口剤で.プロドラッグとして消化管で速やかに吸収され.肝臓や腫瘍組織で抗腫瘍活性を持つ5-FUに代謝されます。 進行性食道扁平上皮癌患者45例に対する初回化学療法としてm2i.v.d.d1 every 21d（XP）レジメンを実施し.有効率57.8％.部分寛解（Partialresponse.PR）26例.完全寛解（Completeresponse.CR）患者なし.無増悪生存期間（Progression Free Survival）3.0 %を達成。 TTP（Mediantimetoprogression）は4.7カ月（95％CI.2.5-7.0）.MST（生存期間）中央値は11.2カ月（95％CI.8.5-13.9）で.副作用は食欲不振（18/191.9.4%）.好中球減少（33/191）が主なものでした。 顆粒球減少症（33/191，17.3％），手足症候群（6/191）の発現率はわずか3.1％であり，毒性は容易にコントロールできた。 Leeらによる別の研究（LeeSS, KimSB, ParkSI, et al. 2007）では.ステージM1aの患者48人にXP（Xeloda 1000mg/m2p.o.bidd1～d14 およびDDP 60mg/m2i.v.d.d1 21d毎）を2コース使用し.その後54Gyの放射線療法を実施しました。 + ステージM1aの食道扁平上皮癌患者に対して.XP（800mg/m2p.o.bidd1～d5.DDP30mg/m2i.v.d1）の単週レジメンを計5コース併用し.TTP8.4ヶ月（95%CI, 5.5～11.3）MST13.8 ヶ月（95% CI, 10.4～17.3) 。 ゼロダは投与量 は便利で粘膜の副作用が少なく.今回の少人数試験では5-FUよりも有効であると思われるが.第III相臨床試験でのさらなる検証を待ちたい。
また.テジオ（S-1）は.テガフール（FT）.ギメプラジン（CDHP）.オクトレオチド（Oxo）の複合体からなる経口フルオロウラシルアナログである。 日本では.S-1は進行性胃癌.大腸癌.非小細胞肺癌.頭頸部癌の治療薬として承認されています。 いくつかの研究により.S-1が広域で安全な抗がん剤であることが示されています。 つの症例報告（SeikeJ, YoshidaT, HondaJ, et al 2006; KanamoriN, FujiiM, TakahashiT, et al 2007; SeikeJ, MatsuokaH, YuasaY, et al 2008）により.進行食道がん患者に対してS-1を含有する の併用化学療法レジメンは.CR を達成した後も.第 II 相臨床試験やサンプル数の少ないレトロスペクティブスタディからのデータは報告されておらず.今後の検討課題となっています。
2.パクリタキセル製剤
食道癌の化学療法におけるパクリタキセル＋DDP（パクリタキセル175mg）の使用は.微小管の重合・安定化を促進し.有糸分裂を阻害して腫瘍の増殖を抑制することから.食道癌の治療において広く用いられています。 進行性食道扁平上皮癌に対する第一選択薬として.DDP（パクリタキセル175mg/m2i.v.d.d1.DDP40mg/m2i.v.d.～d3 21d毎）の第Ⅱ相臨床試験（n=30.治療期間中央値3）を実施。 結果は.有効率59.3%.CR 5例（18.5%）.PR 11例（40.7%）.TTPは0.8%でした。 Zhangらの研究（ZhangXD, ShenL, LiJ, et al. 2007）でも.パクリタキセル＋DDP（パクリタキセル 175mg/m2i.v.d.d1 および DDP75mg/m2i.v.d.d1.21d毎）を進行食道扁平上皮癌のファーストラインとして臨床試験（n=47）で.合計2～6コースの化学療法を受け.化学療法の有効率は42.6％.その後放射線療法群21例.放射線療法以外の群26例に非ラダマイズし.放射線療法以外の群でTTP5ヶ月.MST11ヶ月となりました。 Choらの研究（ChoSH, ChungIJ, SongSY, et al. 2005）は.進行扁平上皮食道癌患者32人の治療に.パクリタキセル＋DDP（パクリタキセル90mg/㎡i.v.d1.DDP 50mg/㎡i.v.d.d1 14日ごと）を第2選択レジメンとして用いたものです。 有効率は41％.MSTは7ヶ月.1年生存率は28.1％.2年生存率は7.1％であった。 ドキソルビシン＋ネダプラチンを用いた小規模な臨床試験がいくつかある（OsakaY, TakagiY, HoshinoS, etal. 2006; KanaiM, MatsumotoS, NishimuraT, et?al. 2007; FujitaY, HiramatsuM, KawaiM, etal. 2008）。 進行性食道扁平上皮癌の二次治療薬として.MSTは7～11.4ヶ月であった。 パクリタキセルの役割はより確実であり.第III相臨床試験が利用可能です。
3.ビンクリスチン（ビノレルビン.NVB）
Conroyら（ConroyT, EtiennePL. 2002）は.進行性転移性食道扁平上皮癌患者71名にNVB＋DDP（NVB25mg/m2i.v.d1.d8とDDP180mg/m2i.v.d8）を投与した。 m2i.v.d.d1.21日ごと）のレジメンで.有効率33.8％.TTP3.6ヶ月.MST6.8ヶ月で.主な毒性反応は好中球減少症でした。 Airoldiら（AiroldiM, CortesinaG, GiordanoC, et al. 2003）は.NVB+ドキソルビシンレジメン（NVB 20mg/m2i.v.d.d1, doxorubicin 2mg/m2）で治療した進行食道扁平上皮がん患者20例を報告した。 80mg/m2i.v.d.d1 21d毎）の化学療法を最大6コースまで実施し.有効率60％.MST10.5カ月を達成しました。 その有効性については.今後さらに検討する必要があります。
4.カンプトテシン
camptothecinのトポイソメラーゼI阻害による細胞毒性は.DDPとの相乗効果があることが分かっている。 Leeら（LeeDH, KimHT, HanJY, et al. 2008）は.Irinotecan + DDP（Irinotecan 65mg/m2i.v.d.1,d8 and DDP 30mg/m2i.v.d8) を使用している。 DDP療法が無効となった進行性扁平上皮食道癌の患者さんには.イリノテカン単独療法がまだ有効です。 Burkartらによる第II相臨床試験（BurkartC, BokemeyerC, KlumpB, et al. 2007）では.DDP療法が無効となった進行扁平上皮食道がん患者14名を対象に.イリノテカン単剤化学療法（Irinotecan 100 mg/m2i.v.d. d1, 8, 15, per.D2, d1, 8, 15, per.D3）を実施しました。 28d）.TTPは2ヶ月（1～8ヶ月）.MSTは5ヶ月（2～16ヶ月）でした。
5. ネダプラチン（NED)
NEDは.DDPのアナログである新しい第2世代の有機白金系抗がん剤です。Xuら（XuRH, ShiYX, GuanZZ, et al. 2006）による第2相臨床試験では.進行扁平上皮食道がん（n = 52）に対してNED + 5-FU レジメンをNF群30.PF群22と比較して.NF群がPF群より効率が高いことが示されました（NF群：30.PF群：22）。 29.62% vs. 22.72%,P
6.カルボプラチン
Jiangらの研究（JiangY, QiuXH, YangYX, et al. 2006）では.進行食道扁平上皮癌32例に対してcarboplatin + formyltetrahydrofolate + 5-FUで.有効率46.86％.MST9ヶ月である。 の有効性をさらに検討する必要があります。
以上より.進行食道扁平上皮癌に対する新世代化学療法剤の有効性は明らかではないが.XelodaとPaclitaxelは有効率が50％に近く.MSTが10～11カ月程度と良好で.NVBとIrinotecanは従来レジメンと同等の有効性があり.NEDとDoxorubicin併用は進行食道扁平上皮癌の2次治療の選択肢を増やすと思われた。 しかし.現在のエビデンスはほとんどがサンプル数の少ない第II相臨床試験によるものであり.各種薬剤の有効性を明らかにするためには第III相臨床試験が早急に必要である。 また.oxaliplatin（L-OHP）やgemcitabine（GEM）は食道腺癌の緩和治療に一定の効果を示していますが.食道扁平上皮癌の緩和治療ではほとんど報告がなく.その効果も検討する必要があるとされています。
ネオアジュバント化学療法
1980年代にシスプラチンと5-Fuによる術前併用化学療法が導入され.その後シスプラチンと5-Fuの併用療法が食道癌治療の標準レジメンとなり.有効率は約40％～58％となった（GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, etal. 2007）。 術前化学療法は.通常2～3コースに分けて行われ.術前化学療法と手術の間は2～4週間の間隔をあける。 1990年代後半になると.パクリタキセル.ドキソルビシン.イリノテカン.ネダプラチンなどの新世代化学療法剤の応用により.食道癌の術前化学療法に用いられるようになり.食道癌の併用療法として術前放射線療法との併用が多く行われるようになった。
Poleeらによる第II相臨床試験（PoleeMB, TilanusHW, EskensFA, et al. 2003）では.食道がん患者50人（扁平上皮がん47人.腺がん3人）に対してパクリタキセル＋DDP（パクリタキセル180mg/m2i.v.d1.DDP60mg/m2i.v.d1 14日ごと）ネオアジュバン化学療法レジメンが使用されています。 化学療法を3コース行い.効果があった患者にはさらに3コースの化学療法を行い.その後手術を行ったところ.効率59％.MST20ヶ月.1年生存率68％.3年生存率30％を示した。 2007年.Gebskiら（GebskiV. BurmeisterB, SmithersBM, et al. 2007）術前化学療法と手術単独を比較した8つの無作為化比較臨床試験（n＝1724）と.術前放射線療法と手術単独を比較した10の無作為化試験（n＝1209）のメタアナリシスでは.全体として.術前化学療法は.手術と手術単独の効果をもたらすことが示されています。 食道癌患者の死亡の相対リスクを10％減少させ（HR 0.90; 95% CI 0.81 to 1.00; P = 0.05）.食道癌患者の2年生存率を7％増加させた.すなわち1例の死亡を減らすために化学療法を受ける必要のある患者数（リスクの絶対減少の逆数）は15人.術前の放射線療法も食道癌患者の死亡リスクを低減した（以下.「術後放射線療法」）。 HR0.81; 95% CI0.70-0.93; P?=0.002) で.死亡の相対リスクを19%減らし.食道がん患者の2年生存率を13%高める.すなわち1例の死亡を減らすために放射線治療または化学療法を受ける必要のある患者数は8人であったという。 このことから.術前化学療法よりも術前放射線療法が有効であることが示唆されました。 その結果.ネオアジュバント放射線療法に新しい世代の化学療法剤を使用する研究が増えています。
Hsuら（HsuFM, LinCC, LeeJM, et al. 2008）は.放射線治療を同時に受けた食道扁平上皮癌患者127例をレトロスペクティブに解析し.paclitaxel + DDP（TP）レジメンとPFレジメンの有効性を比較した。 患者はすべてステージII-IIIで.44例が根治的放射線治療を.83例が新アジュバント放射線療法を.それぞれ受けた。 Linらの研究（LinCC, HsuCH, ChengJC, et al. 2007）では.中・進行食道がんに対してTPレジメンを用いたネオアジュバント放射線療法を行い.登録されたのは以下の通り。 2008年には.パクリタキセル＋カルボプラチンを化学療法レジメンとするネオアジュバント放射線治療の第III相臨床試験（CROSS試験）がオランダで開始されました。 本試験により.手術併用ネオアジュバント放射線治療の有効性が明らかになることが期待されます。 局所進行食道癌に対する術前放射線治療と手術の第II相臨床試験（Yang Hong, Fu Jianhua, Hu T, et al 2008）は.中山大学癌管理センターで2000年1月から2004年12月まで行われ.参加要件を満たす局所進行胸部扁平上皮食道癌患者42人が連続登録されました。 術前放射線治療：ノルエチンドロンビンクリスチン25mg/m2を第1.8.22.29日に静注.または5-FU2.4g/m2を第1〜3.22〜24日に72時間静注.DDP75mg/m2を第1.22日に静注とともに従来の分割放射線治療2.0Gy/d.週5日.合計40Gyを実施した。 放射線治療終了から4〜6週間後に食道がんを切除し.消化管を再建しました。 42例のうち41例は術前放射線治療を終了し.術前放射線治療の臨床的効率は83.3％であった。40例はさらに手術を行い.R0切除率は97.5％.病理学的完全寛解率は23.8％であった。 全群の1年.3年.5年生存率はそれぞれ66.9%.54.5%.44.9%で.生存期間の中央値は43.4カ月でした。1年.3年.5年の無病生存率はそれぞれ61.1%.48.7%.39.5%で.無病生存期間の中央値は32.7カ月でした。 術前放射線療法による骨髄抑制.肺毒性.食道毒性は.ほとんどが1度から2度で.手術不能や死亡に至る術前放射線療法の毒性副作用はない。 術後の肺感染，重症不整脈，周術期死亡率はそれぞれ22.5%，20%，5%であった． この結果から.術前放射線治療と手術は高い臨床効率と病理学的完全寛解率を達成し.食道癌の病期を大幅に短縮し.限局した中・進行食道癌の生存率を改善することが期待されます。
アジュバント化学療法
2008年.Zhangらによるメタアナリシス（JZhang, H-QChen, Y-WZhang, et al. 2008）では.手術と術後補助化学療法を併用した場合と手術単独で行った場合の6つの無作為化比較臨床試験（n=1001）を集め.術後補助化学療法は食道がん患者の生存期間を延長しないことを示し.さらに層別解析により.食道がんの患者のうち は.局所リンパ節転移を有する患者において生存期間が延長する傾向がみられた（OR 0.763; 95% CI 0.538-1.083; p>0.05）。 また.食道癌に対する術後補助化学療法のレトロスペクティブスタディの結果も報告され.この試験には食道癌患者270名が登録され.化学療法群90名.非化学療法群180名.平均年齢は化学療法群53.81歳（34～68歳）.非化学療法群56.06歳（30～77歳）で.腺癌の患者は両群でわずか4.4％.食道癌3野を受けた患者は両群で約74％にすぎなかったと報告しました。 両群とも腺癌患者は4.4％に過ぎず.食道癌に対して約74％の患者が3野のリンパ節郭清を受けた。 化学療法はシスプラチン（25mg?m-2?d-1.1〜3日）＋フルオロウラシル（375mg?m-2?d-1.1〜5日）＋フォリン酸（135mg?m-2?d-1.1〜5日）を3週サイクルで.手術後7週以内に投与.化学療法は4〜6サイクル計画されている。 その結果.術後補助化学療法は食道がん患者の生存期間を延長しなかったが.IVA期の患者の生存期間を延長し.1年および3年生存率は無化学療法群のIVA期患者26人で75％および25％.化学療法群のIVA期患者22人で100％となった（p=0.01）。
Malthanerらによる以前のメタアナリシス（MalthanerRA, WongRK, RumbleRB, et al. 2004）の結果でも.術後補助化学療法は食道癌患者の予後を改善しないことが示されています。 そのため.食道扁平上皮癌の術後補助化学療法における次世代化学療法剤の役割について検討した臨床試験は非常に少ないのが現状です。 しかし.これまでの臨床試験のほとんどは.DDP＋5-FUの化学療法レジメンに基づいており.新しい化学療法剤は.従来のレジメンよりも効果が高く.副作用も改善され.使いやすいものとなっています。
以上.食道癌に対する化学療法の開発は遅れており.緩和化学療法.ネオアジュバント化学療法.アジュバント化学療法の領域で明確な結論や標準プロトコルは得られていない。 その主な理由は.欧米先進国では食道腺がん患者がほとんどであり.その臨床研究において扁平上皮がんの患者は少なく.導き出された結論が扁平上皮がんの治療に適用しにくいこと.中国は扁平上皮がんの多発国であるが.厳密な前向き無作為化比較臨床試験がないこと.などが挙げられる。 乳がんや肺がんなどの他の腫瘍とは対照的に.化学療法や分子標的薬の研究は非常に急速に発展しており.現在の研究のホットスポットは.一般的な病理学的タイピングから特定の病理学的タイピングへ.例えば.肺がんはかつて小細胞肺がんと非小細胞肺がんに分かれていたが.現在は化学療法は腺がん.大細胞がん.扁平上皮がんを考慮すべき.表現型（Phynotype）から遺伝子型（Genotype）へ.の3点に焦点が当てられている。 例えば.ゲフィチニブによる非小細胞肺がんの治療では.従来はEGFRの発現の有無が考慮されていましたが.現在はEGFRの19.20.21遺伝子座の変異の有無が考慮されるようになっています。
分子生物学におけるトランスレーショナルリサーチは.腫瘍治療の発展に大きく貢献し.腫瘍の個別化治療の可能性を切り開いた。 私どもの医師の中には.食道がんに対する化学療法は効果がなく.研究に未来はないと考えている人もいますが.実は前世紀末の進行性肺がんに対する治療の生存期間中央値はわずか8カ月であり.同様に悪いのです。 現在の腫瘍薬物療法の発展を見ると.食道扁平上皮癌の多発国である我々は.先進国の研究の進展をじっと待っているわけにはいかないし.民族の違いによる遺伝子の違いから他国の研究成果を真似することもできない.自国の臨床試験を行い.その過程で分子生物学のトランスレーショナル・リサーチに注目して食道扁平上皮癌の治療に関する分子マーカーを見つけて.その世界に入るべきである。 食道癌の学術分野の地位向上は必須であります。