抗リン脂質症候群（APS）は.抗リン脂質抗体（APA）によって引き起こされ.再発性の動脈または静脈血栓症.習慣性流産.抗カルジオリピンまたはループスアンチコアグラント検査が持続的に陽性の血小板減少症によって特徴付けられる症候群である。 本症候群は.再発性の動脈または静脈血栓症.習慣性流産.抗カルジオリピンまたはループスアンチコアグラント検査が持続的に陽性となる血小板減少症を特徴とするものである。 また.妊娠中には網状皮質チアノーゼ.冗長性心臓弁.ふくらはぎ潰瘍.片頭痛.横紋筋症.振戦.溶血性貧血を呈する患者もいます。 この疾患は.SLEや他の自己免疫疾患に続発することもありますが.単独で発症することもあります（原発性抗リン脂質症候群）。
I. 臨床症状
(i) 主な症状
1.血栓症 抗リン脂質症候群の最も顕著な症状は血栓症であり.その特徴は以下の通りです。
血栓症は.大動脈.中動脈.小動脈.細動脈すべてに発生する可能性があります。
血栓症は.1つの部位で発症することもあれば.複数の部位で同時に発症することもあります。
(3）血栓症を繰り返すことが特徴で.血栓症は間欠的に発生することが多い。 脳卒中や一過性脳虚血発作は動脈血栓症の最も一般的な症状であり.APL陽性患者の脳卒中は多巣性で再発することが多く.中大脳動脈閉塞が最も多い部位である。 脳虚血は臨床症状を伴わず.認知機能障害が最初に現れることもある。 四肢の主要動脈が閉塞すると.四肢の壊死が起こり.切断や壊疽に至ることもあります。 APSの静脈血栓症は.特に下肢の深部静脈血栓症が多く.肺塞栓症は最も一般的です。
2.胎児妊娠損失症 主な症状は習慣性流産と子宮内胎児死亡である。 妊娠のどの段階でも起こり得ますが.妊娠4カ月から9カ月に最も多くみられます。 流産や子宮内死亡のリスクは.APLの力価が高くなるにつれて増加します。 流産や死産の主な原因は.胎盤絨毛の菲薄化.血管系の著しい減少.胎盤血管血栓症.胎盤梗塞などで.胎盤不全や胎児発育遅延が起こることである。
3.血小板減少症 APLは.血小板膜リン脂質と結合し.活性化して血小板凝集を促進し.単球-貪食系を通過する際に貪食・破壊を促進し.血小板減少症を引き起こします。 主な症状は.皮膚の点状出血性斑状出血です。
皮膚症状：網状チアノーゼと慢性皮膚潰瘍は.APS の最も一般的な皮膚症状である。 その他の皮膚症状としては.表在性の血栓性静脈炎.皮膚壊疽.四肢壊死.血管性炎症性病変（斑点や結節）.爪下のデブリ様出血などがあります。
(ii) 二次的症状
1.血栓症
(1)神経学的症状 脳卒中やTIAが多いほか.コレアとして現れることもあり.初発は妊娠中や産褥期に起こる。 その他.てんかん.急性虚血性脳症.横紋筋炎.ギランバレー症候群や前脊髄動脈閉塞症.さらにAPL陽性の患者では片頭痛が多く見られる。
(2) 心疾患：心臓弁膜症 主に僧帽弁と大動脈弁が侵され.血栓性冗長と不完全閉鎖や狭窄を伴う弁機能異常があり.後者が多い。心内血栓症 主に左心房血栓に見られ.時に右心房血栓が見られる。冠動脈閉塞から心筋梗塞に至る。 (3) 肺の症状：心臓は.広い範囲の心筋壊死が起こり.うっ血性心不全として現れることがあります。慢性的な局所的心筋虚血により心室機能が異常となることがあります。心臓に供給する血管の異常により伝導ブロックやその他の心拍障害が発生することがあります。
(3) 肺の症状：主に肺塞栓症.肺梗塞.その他の症状として肺高血圧症.肺動脈血栓症.肺胞出血などがある。
(4) 腹部症状：腎臓はAPSの主な標的臓器の一つであり.腎障害には腎動脈閉塞.腎静脈血栓症.腎梗塞.腎血栓性微小血管症などがあり.副腎静脈血栓症は腺の腫脹と動脈血供給量の減少によりアジソン病や高アルドステロン症につながる。肝臓への影響はブプラス症候群.結節性再生過形成.肝梗塞.肝臓酵素上昇などで発現する。 腸の病変としては.腸間膜虚血.局所小腸虚血.大腸虚血などがあり.疝痛.腸管出血.腸管梗塞を引き起こすことがあります。
(5) 眼症状：網膜小血管の閉塞は網膜虚血や梗塞を.心血管系の増殖は二次的な硝子体出血.網膜剥離.緑内障を引き起こす可能性があります。
(6) 大血管：上大静脈.下大静脈に血栓が生じ.上大静脈症候群.下大静脈症候群として発現することがあります。 急性腸骨動脈閉塞の臨床症状としては.皮膚温の低下.蒼白.チアノーゼ.下肢背側動脈の脈動低下などがある。
2.溶血性貧血：主に自己免疫性溶血性貧血は.貧血.黄疸.脾臓腫脹が現れることがあります。
高血圧：腎臓が関与している場合.悪性高血圧として現れることがあります。 また.APSの患者さんは.妊娠中に妊娠高血圧症候群を併発し.早期に発症し重症化することがあります。
(iii) 物理的徴候
軽症のAPSでは.皮膚の点状出血.網状出血.慢性皮膚潰瘍が最も一般的な皮膚症状です。 その他の皮膚症状としては.表在性の血栓性静脈炎.皮膚壊疽.四肢壊死.血管性炎症性病変（斑点や結節）.爪下のデブリ様出血などがあります。
2.急性腸骨動脈閉塞症では.患側下肢の皮膚温低下.蒼白.チアノーゼ.足背動脈拍動の減弱が臨床症状として現れる。 溶血性貧血の患者は.貧血の外観.黄疸および脾腫を呈することがある。心臓弁損傷の患者は.うっ血性心不全の徴候を呈することがある。
(iv) 誤診の分析
習慣性流産や子宮内死亡の主な原因は.免疫因子.遺伝因子.内分泌因子.子宮奇形や病気です。妊娠不成功を繰り返す女性の5〜15％.正常妊娠の女性の0.5〜2％がAPL陽性と言われています。 プロテインC.プロテインS.アンチトロンビンIIIの遺伝的欠乏.重度の悪阻.糖尿病なども.妊娠合併症や死産の原因となることがあります。 他に考えられる原因がない場合.妊娠障害が第4期から第9期に起こり.妊娠前と出産後にAPLの陽性反応が複数回あり.胎盤病理学的に血管病変や梗塞が示唆される場合には.APLによる可能性が最も高いと考えられます。 APLの力価が低い女性では.妊娠10週以前の単発流産は.胎児の染色体異常.感染症.母体のホルモンや生殖器系の構造異常が原因である可能性が高いです。 流産の原因を特定するために.病歴.身体検査.骨盤検査.母体および胎児の超音波検査.必要に応じて染色体分析を行うことができます。
原因不明の静脈血栓症では.以下の要因や疾患も考慮する必要がある：第V因子ライデン変異（活性化プロテインC耐性）.フィブリノゲン血症.線溶異常.ネフローゼ症候群.真性赤血球症.ベーチェット症候群.発作性睡眠障害など。 ヘモグロビン尿症.経口避妊薬など。
3.動脈閉塞症 動脈閉塞症の場合.高脂血症.糖尿病.高血圧.血管炎.高ホモシステイン血症.血栓性血管炎.膵臓細胞病などを考慮する必要があります。
4.抗リン脂質抗体陽性 APSの診断にはAPLの陽性が必要である。 結核の臨床症状を伴うβ2GP1依存性IgG型抗リン脂質抗体の持続的高値陽性はAPSの診断を確定する。 しかし.APLが血栓に至らない場合は健常者や他の疾患の患者の血清中にも検出されることがある。 正常血漿中の低力価ACLの陽性率は2％〜6.5％.中〜高力価ACLまたはLAの陽性率は約0.2％であり.APLの陽性率は年齢とともに増加します。 感染症によるAPLは通常.一過性の陽性である。 一過性の低力価のAPLは診断に値しない。
アンシラリーテスト
(i) 一次試験
1.抗カルジオリピン抗体（ACL） 現在の標準的な検査法は酵素免疫吸着法（ELISA）であり.IgG/IgM ACLの中高値の持続は血栓症と密接に関連し.IgG ACLは中・後期流産と関連していることが示されている。 主に自己免疫疾患で見られる。 ELISA法によるACLは.APSの診断において.感度は高いが特異度は比較的低く.スクリーニング検査として用いられることが多い。
2.ループスアンチコアグラント（LA） LAは.IgGまたはIgMタイプの免疫グロブリンで.in vitroでのリン脂質依存性凝固試験の期間を延長する。 そのため.LAテストは活性化プロトロンビン時間（APPT）.白土凝集時間（KCT）.ラッセル蛇毒凝集試験（RVVT）を含む機能検査となる。 KCTとRVVTはより感度が高く.LAはAPSの診断に高い特異性を持っています。
3.抗核抗体.抗DNA抗体.抗ENA抗体 PAPS患者は.ANA抗体と抗ds-DNA抗体が陽性であることがあります。SS-A抗体のIgG様抗体は.胎盤を通して胎児に入り.新生児ループス症候群（NLE）を引き起こすことがあります。90％の抗体が陽性で.胎児の心臓の伝導系に結合すると先天性心ブロックを引き起こすことがあり.妊婦には.定期的に抗SS-A抗体と抗SS-B抗体を検査すべきと言われています。 抗SS-A抗体および抗SS-B抗体は.妊娠中の女性でルーチンに検査する必要があります。
血液検査では.血小板減少.赤血球数減少.血漿遊離ヘモグロビン増加.遊離ビリルビン増加.時には好中球減少.血中補体減少.血沈増加などが見られることがあります。 尿検査では.蛋白尿.尿中ビリルビンの増加.細胞性尿細管が見られることがあります。
(II) 二次調査
1.画像検査 画像検査
(1) 超音波検査 血管ドップラー超音波検査は末梢動脈血栓症の診断に有用である。Mモード超音波検査と断面超音波検査は心臓弁の構造と冗長性の検出に有用である。超音波検査は妊娠中期から後期の胎盤機能と胎児の状態もモニターすることが可能である。
(2) 血管造影法 動脈造影法は閉塞部位を示すことができ.血管内血栓症の診断のゴールドスタンダードである。
(3) コンピュータ断層撮影（CT） 脳梗塞の診断には頭部のCTが重要であり.肺塞栓症の診断には胸部のCTが有用である。
(4) 脳梗塞の診断には.CTよりもMRI（Magnetic Resonance Imaging）頭蓋内MRIの方が価値が高い。
(5) 核医学検査 肺塞栓症の診断には.放射性核種を用いた肺換気・肺灌流（V/Q）撮影が有意義である。
病理組織学的検査 皮膚.腎臓等の組織生検で.非炎症性血管閉塞.すなわち血管病変が血栓性であり.炎症現象が認められない場合。
(iii) 検査時の注意事項
1.APLは不均一.ポリクローナル.ポリスペシフィックであるため.LAとACLは同一ではありません。 LA陽性者の約80％はACLも陽性であり.ACL陽性者の20％はLAも陽性である。 臨床的にAPSが疑われる場合.LAとACLの両方を検査する必要がある。
2.自己免疫性APLは.β2-GP1を介してリン脂質に結合する標的抗原を標的とする。 3.感染性APLは.スピロヘータ（レプトスピラ症.梅毒スピロヘータなど）.HIVによって誘発され.血栓症や妊娠喪失とは関係なく.APS診断には使用できない。
III. 治療のポイント
(i) 治療の原理
血栓症の早期予防.妊娠中の胎児の成長・発育と子宮内状態のモニタリング.子癇前症や血栓症の兆候・症状の適時発見などです。
(ii) 具体的な処理方法
この病気の主な治療薬は.アスピリン.ヘパリン.副腎皮質ステロイドです。
アスピリンは.血小板の凝集を抑制し.プロスタグランジン合成酵素の活性を低下させることにより.抗血栓作用を発揮し.血管攣縮を緩和させることができます。 APA陽性の胎児発育制限および子宮内胎児死亡の既往のある妊婦に使用することができる。
低用量アスピリン50mg-75mg/日を妊娠12週以降.妊娠35週までに中止するまで継続すること。 注意：妊娠12週以前は.胎児早発性心疾患のリスクがあります。 本剤は胎盤を通過することがあり.出産前に投与すると新生児出血のリスクがあります。
ヘパリン（低分子ヘパリン投与量：5000U/d）とヘパリン（低分子ヘパリン投与量：10000～15000U/d.12時間ごとに2回に分けて投与）を投与する。 APTT値が平均正常値の1.5倍を維持するように投与中の凝固をモニターすること。 アスピリンとして1日50mg～75mgを投与する。
2.ヘパリンは主に血栓塞栓症の既往のある方やアスピリン単独では効果がない場合に使用され.抗血栓作用や循環器系の作用を期待して.1回7000～10000Uを12時間ごとに点滴または皮下注射で使用されます。
注）ヘパリンの長期連用により.骨粗鬆症.血小板減少症.出血誘発等の副作用が発現するおそれがあります。
3.副腎皮質刺激ホルモン 上記の治療法が有効でない場合に.単独または組み合わせて使用することができる。 抗体産生および抗原抗体反応を抑制し.血小板破壊を抑制することができる。
通常.1日5mgの少量から使用し.1日25mgのアスピリンと併用することができる。主に重度の血小板減少症や溶血性貧血の患者に使用される。
4.アプロチニンは.網内皮系で感作された血小板の破壊を抑えることができるため.副腎皮質ホルモン剤の投与が無効な血小板減少症患者に対して.400～1000mg/d/kgの用量で.あるいはアスピリンやヘパリンと併用して適用することが可能です。
5.産科管理
(1) 分娩前の産科医と内科医による共同管理。
(2) 予防的抗凝固療法（通常.低用量アスピリン及び低分子ヘパリン皮下投与）を開始し.骨粗鬆症及び血小板減少症の予防に適切な処置を行う（最初の2～3週間は血小板数のモニタリングを行う）。
(3) 胎児の成長および母体の健康状態をモニターすること。
(4) 妊娠30週から32週で妊婦指導を開始する。
(5) 納期超過を避けるため.納期近くに納品する。
(6) 陣痛中は抗凝固療法の投与量を調整し.血栓塞栓症のリスクを最小限にするよう注意する。
(3) 治療上の留意点
1.APSは習慣性流産をもたらす主要な免疫因子である。 妊婦のAPSが陽性であると.胎児体重と負の相関があり.早産や死産の発生率が有意に高く.妊娠高血圧症候群と合併しやすく.発症が早く.重症化しやすいことが報告されています。
2.APSの診断基準はあまり厳密なものはなく.多くはAlarcon-Segoviaらが提唱する診断基準を採用しています。 診断の確定には.臨床検査が陽性（APAの高力価）であること.および2つ以上の臨床症状があることが必要です。 疑わしい診断は.1つの臨床徴候とAPAの高力価.または2つ以上の臨床徴候とAPAの低力価であることが必要です。
Alarcon-SegoviaらによるAPSの診断基準。
(1) 以下の臨床症状のうち2つ以上。
(一 常習的な流産;
(ii) 静脈血栓症。
(iii) 動脈の閉塞。
(iv) 下肢潰瘍
(5) 網状皮質チアノーゼ。
(vi) 溶血性貧血。
(7)血小板減少症。
(2)APA抗体の高値と関連する。 または2つ以上の臨床症状があり.APA抗体（LgGおよびLgM）が低力価である。
疑わしいと思われる診断
(1)臨床症状が1つあり.APA抗体が高力価である。
(2)または2つ以上の臨床症状があり.APA抗体（LgGおよびLgM）が低力価である場合。
3.どのような抗凝固療法も.各症例の臨床的特徴に関して具体的に分析する必要があります。 妊娠中の抗リン脂質症候群の患者に血栓塞栓症の既往がある場合.ほとんどの著者は抗凝固療法を全量.調整することを推奨しています。
4.妊娠中の抗リン脂質症候群患者には.ヘパリンによる骨粗鬆症及びヘパリンによる血小板減少症を含む.妊娠中のヘパリン治療の潜在的なリスクについて説明すること。 さらに.ヘパリンによる予防を行った場合でも.20〜30％の症例で妊娠の喪失が起こる。
5.抗リン脂質症候群で血栓症予備軍の女性では.産後の抗凝固療法が重要である。 ヘパリンもワルファリンも授乳中に安全に使用することができます。