甲状腺機能亢進症（ハイパーサイスロディズム）は古くからある病気で.その危険性が徐々に理解されてきました。 バセドウ病は.1883年にWamerが眼を侵すことを発見して以来.100年以上にわたり.精神神経系.循環器系.皮膚.血液.肝臓などに深刻な障害をもたらすことが徐々に明らかにされてきた。 これらの発見により.より良い.より安全な治療法が模索されています。
甲状腺機能亢進症の治療法には.手術.核医学療法.薬物療法の3つがあることはよく知られているが.1908年にはバセドウ病の手術で甲状腺クリーゼが起こり死に至ることが報告され.1957年と1967年には放射性ヨードによる治療を受けた甲状腺機能亢進症の患者が血液・骨髄障害を受けることが報告されている。 これらにより.臨床医は手術や核治療の副作用に注意を払い.予防策を講じるようになった。
抗甲状腺剤（ATD）は60年前から使用されており.現在も甲状腺機能亢進症.特にバセドウ病における治療の中心的存在ですが.治療期間の長さと副作用の多さが大きな問題となっています。 1940年代から1970年代にかけて.メチマゾールもチオ尿素も.白血球減少や顆粒球減少.肝障害.血管炎.催奇形性などの副作用があることが研究者たちによって発見された。 同時に.より良い薬剤の臨床選択の指針とするため.両薬剤の安全性を比較する一連の試験も実施されました。
ATDによく使われる薬剤は.プロピルチオウラシル（PTU）とメチマゾール（MMI）です。 一般に.ATD治療は安全かつ有効ですが.臨床的な副作用はよく見られ.通常は軽度であり.ATDを速やかに中止すれば自然に回復することがあります。 しかし.ATD療法では稀に重篤な副作用が発生することがあり.致命的となる可能性もあるため.臨床医が真剣に対応する必要があります。 近年.ATDの副作用に関する新たな知見が多くの報告書やレビュースタディの中で示され.私たちの臨床実践の指針となっています。
I. 肝臓における毒性作用
ATDによる肝障害はまれではないが.通常は軽度であり.ATDを中止すると自然に回復する。MMIによる肝障害はほとんどが用量関連であるが.PTUは用量関連性はあまりない。肝障害は薬剤投与のどの段階でも起こりうるが.ほとんどは薬剤投与後3カ月以内に起こり.早ければ1日以内に.遅くとも1年後に起こる可能性もある。 年齢に関係なく発症し.女性に多く見られます。
PTUによる肝炎や肝不全の用量依存的な関係はなく.平均投与量は426mg/日.平均投与期間は3.6カ月であった。 病因は不明であり.生体の異質な反応に関連している可能性がある。 現在では.本剤が肝臓での生変換中に代謝活性物質を形成し.種々の肝蛋白と結合して.半抗原修飾卵自己と免疫学的に反応し.肝障害を引き起こすと考えられている。
PTU誘発肝炎では.PTUに対するリンパ球の感受性を中心に.抗核抗体（ANA）などの自己抗体陽性.抗平滑筋抗体や抗ミトコンドリア抗体陽性などの免疫異常が確認されています。 また.同じ薬剤に再曝露すると免疫反応が再発し.より急速に進展することも特徴の一つです。 肝標的抗原蛋白の性質や肝炎の危険因子は不明であるが.肝障害が二次的に発生することは明らかであり.感受性因子も不明である。
臨床的には.患者は肝炎の徴候や症状：末梢の不快感.食欲不振.右上腹部痛.黄疸を呈し.一部の患者では発疹.発熱.顆粒球減少症または顆粒球欠乏症が見られます。 臨床検査では.トランスアミナーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼの著しい増加など.肝細胞障害と一致しています。 肝生検では.散発的または広範な壊死を伴う肝細胞障害が認められる。
胆汁うっ滞や胆道内閉塞を伴う症例もあった。 動物実験では.PTUはマウスの肝チトクロームP450産生を阻害し.おそらくPTU活性代謝物を形成し.小胞体の高分子と相互作用して肝細胞壊死を引き起こすことが分かっています。 しかし.PTUやタバゾールの直接的な肝毒性を示す代謝物は確認されていない。
タバゾールは.PTUによる致命的な肝細胞障害とは大きく異なり.通常.胆汁うっ滞性肝障害を起こし.これまでのところ.文献上.致命的な肝炎や肝不全の報告はありません。
薬物性肝障害の診断は.通常.薬物の使用と肝障害を時系列に並べ.除外法で行われます。 不顕性肝障害では.ほとんどの場合.対応する症状がなく.短期間の軽度の肝機能異常のみである。 通常.本剤を中止する必要はなく.減量して治療を継続するか.肝保護療法を追加することができるが.肝機能を十分に観察する必要がある。 肝障害が著しい場合は.直ちに本剤の投与を中止してください。 ほとんどの患者さんでは.投与中止後に肝機能が謙虚に回復しています。 重大な肝障害の発生率は約0.5～l％と低く.食欲不振.吐き気.嘔吐.黄疸を伴う右上腹部痛などの対応する症状がしばしば認められる。肝機能に関する臨床検査値は有意な異常が続き.ほとんどが進行・悪化するため.直ちに服用を中止して肝保護療法を行う必要がある。 また.少数の患者さんでは.投与中止の遅れや過度の肝障害により投与中止後も進行し.最終的に肝不全で死亡する場合があります。
血液系への毒性作用
ATDは.白血球減少.貧血.血小板減少.重症の場合は顆粒球減少.さらには重度の骨髄抑制など.血液系に障害や毒性をもたらし.生命を脅かす再生不良性貧血に至ることもあります。 そのメカニズムは完全には解明されておらず.現在のところ.主に骨髄に対する薬剤の毒性作用と免疫機構が関係していると考えられています。 本剤の免疫系副作用の原因はよくわかっておらず.バセドウ病患者自身が持つ本質的な免疫不全と関連している可能性があります。 第二に.ATDとその代謝物が半抗原として作用し.体内で自己抗体の産生を誘導する可能性があることです。
実際.ATDの免疫性副作用を発症した患者さんからは.インスリン抗体.抗好中球抗体.抗顆粒球前駆細胞抗体.抗膵臓グルコース抗体などが検出されているとのことです。 さらに.PTUの代謝物はATPと競合し.DNA合成を阻害する可能性があります。 これらの代謝物がDNA分子に組み込まれると.免疫制御に異常をきたし.免疫系の副作用を引き起こす可能性があります。 個々の薬物代謝酵素の遺伝的欠陥が.一部の患者の免疫系副作用の感受性の原因となっている可能性があります。
顆粒球減少症（末梢血好中球数＜0.5×109/L）の発生率は約0.3～0.6％で.通常ATDによる最初の大量投与後2～3カ月以内または再投与後1～2カ月以内に発生しますが.薬剤投与のどの時期にも発生する可能性があります。 白血球が 2.5 x 109/L 未満.好中球が 1.0 x 109/L 未満の場合.投与中止を検討すること。 また.薬剤投与中に咽頭痛.発熱.全身倦怠感などの症状が出た場合は.速やかに病院で診察を受けるよう患者に注意を促す必要があります。
ATDを最初に使用しても白血球数に影響がなかった患者さんが.甲状腺機能亢進症の再発で再び使用すると.顆粒球減少症を発症することがあるので注意が必要です。 顆粒球減少症が発生したら.直ちに抗甲状腺薬を中止し.他の抗甲状腺薬の使用を禁止し.無菌隔離措置をとり.広域抗生物質を使用する必要があります。 同時にグルココルチコイド療法を行う必要がありますが.これはほとんどの患者さんで明確な有効性を持っています。 必要に応じて.遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（rhG-cSF）または遺伝子組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（rhGMcsF）を2～10ug kg-1 d-1の用量で皮下投与し.白血球が正常に戻れば中止することができます。 後者の治療は.単独またはグルココルチコイドと併用することができます。
ATDによる顆粒球減少の中には.自己免疫によるものではなく.ATDの毒性によるもので.用量依存的な副作用として骨髄抑制を起こす患者もいることに留意する必要があります。
バセドウ病に対するMMIとPTUの比較試験において.白血球減少事象はMMIよりもPTUで有意に多く発生した。MMIでは用量相関性の副作用が報告されているが.PTUでは有意な用量相関性は認められていない。
抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連肺小血管炎について
PTU は ANCA の産生を誘導する。 ほとんどの患者は臨床症状を示さないが.一部では発熱.筋肉痛.関節痛.肺・腎臓障害など多臓器不全を伴う ANCA 関連小血管炎を示し.主に若年・中年女性に発症する。 抗甲状腺剤を中止し.ホルモン剤と免疫抑制剤で治療すれば.症状はすぐに治まるので.ほとんどの患者さんは予後が良好です。 ごく一部の患者さんでは.腎不全を発症することがあります。 PTUを使用する前に.定期的に尿検査を行い.可能であればANCA抗体もルーチンに確認する必要があります。
海外の報告では.初回未治療の甲状腺機能亢進症患者のANCA陽性率は低く.PTU服用患者の25％が治療中にANCA陽性を示すとされています。 中国では.Guo XiaohuiらがPTU服用群66例で14例（22.6％）.タバゾール服用群77例でANCA陽性はなかったと報告した。 小血管炎は主に腎臓の病変（半月体型腎炎）を伴い.重度の蛋白尿と進行性の腎障害を引き起こします。 その他.発熱.発疹.関節・筋肉痛.貧血.咳.血痰・喀血.呼吸不全などの症状が現れます。 血管炎は.薬剤の全投与期間中に発生し.投与量に依存しない症例が観察されています。 現在では.PTUによるANCA関連小血管炎は.ポリクローナル免疫反応による自己免疫疾患であると考えられています。
現在.PTU-ANCAの標的抗原として.ミエロペルオキシダーゼ（liver O）.プロテイナーゼ3（PR3）.ラクトフェリン（LF）.ヒトエラスターゼ（HLE）.殺菌・透過性増加蛋白（BPI）が知られています。 ANCA関連血管炎では.好中球が血管内皮細胞傷害を媒介することがあります。 ANCAは好中球を活性化し.内皮障害を引き起こす細胞質プロテアーゼを放出させ.また.血管内皮を障害するフリーラジカルの産生を媒介することが一つ。 また.好中球細胞質プロテアーゼは直接的な細胞傷害作用を持ち.様々な細胞障害.ネクローシスやアポトーシスを誘導することができる。
薬剤性小血管炎の臨床診断：（1）非特異的症状：発熱.倦怠感.体重減少.（2）関節痛.筋肉痛.（3）皮膚障害：発疹.皮膚潰瘍.（4）五感障害：口腔潰瘍.強膜炎.耳鳴り・難聴.鼻炎.（5）単包虫炎。 抗甲状腺剤（PTU/MMI）投与後に.上記5つの臨床症状のうち3つ以上が新たに出現した場合.あるいは肺のみに喀血や呼吸不全が生じた場合.腎臓のみに血尿やタンパク尿.腎機能低下が生じた場合.ANcA関連小血管炎と診断されます。
低血糖症
ATDは低血糖を引き起こすことがあり.インスリン自己免疫症候群（IA）としても知られています。 この病気は.1970年に日本の学者ハリタルによって初めて報告された。 臨床的特徴は.自然発症の低血糖.高インスリン値.高力価のインスリン自己抗体（IAA）である。 MMIを使用している人に最も多く見られます。 発症のメカニズムは.現在のところ.遺伝的な免疫不全が関係していると考えられています。
MMIの化学構造にはSH基が含まれており.インスリンのS-S結合に結合して空間構造を変化させ.IAAを大量に産生する自己免疫反応を誘発するのである。 そして.インスリンと結合した大量のIAAが何らかのメカニズムで再び解離し.抗体と結合した大量のインスリンが放出され.低血糖の発現につながるのです。 IAS発症後.MMIの中止により数ヶ月で本症は消失し.必要に応じてグルココルチコイドを追加することがあります。
V. 筋肉損傷
ATD投与中は.程度の差こそあれ.筋肉痛や関節痛.クレアチンホスホキナーゼ（cPK）の上昇が徐々に現れることが報告されています。 重症の場合.筋肉の痙攣や痙攣が起こることがあり.主にPTu投与中の患者さんでその傾向が見られます。 筋肉痛は主に四肢の筋群に見られ.血清cPKは増加し.ほとんどが正常値の2倍程度になります。 グルコン酸カルシウムの静脈内投与や鎮痛剤・抗炎症剤による対症療法は効果がないことが多い。 そのメカニズムは不明ですが.ATDによる甲状腺ホルモン合成の阻害と甲状腺ホルモン濃度の急激な減少が関係していると思われます。 FT3およびFT4は正常であるが.筋肉組織中の甲状腺ホルモンが劇的に減少すると.骨格筋からcPKが逃げ出し.筋肉痛や痙攣を伴うことがある。 また.薬剤の筋肉への直接作用や免疫抑制が筋損傷に関与している可能性もあります。
筋肉の損傷が起こった場合は.ATDを減らし.サイロキシン製剤を追加して.フルクトース.イノシン.アデノシン三リン酸.コエンザイムAで治療すると.症状は徐々に治まり消失し.CPKが正常に戻ることがあります。
VI. 古典的なアレルギーの副作用
ATDは.アレルギー性副作用として.そう痒症.蕁麻疹.アレルギー性紅斑.薬剤熱.急性壊死性歯肉炎などを発現し.重症例では.薬剤の免疫的副作用に関連する肺血管炎や剥離性皮膚炎を引き起こすことがあります。
VII. 消化器系の反応
ATD使用後に胃腸の不快感や軽い腹痛を感じる患者さんがいますが.ごくまれに口腔内の臭気や味覚の喪失を感じることがあります。
その他の有害事象
その他.脱毛症.先天性表皮形成不全.甲状腺腫.皮膚副作用.高ガンマグロブリン血症.動脈周囲炎.腎炎.筋炎.空洞性肺浸潤などの稀な副作用があり.ごく稀に低プロトロンビン血症や多発動脈炎を起こす患者さんがいます。
IX. PTUとMMIの副作用の違いについて
PTUとMMIの副作用の類似点と相違点が研究され.この2つの薬剤の安全性に関する最近のデータには.いくつかの明確で受け入れられた結論があります。 1999年にCooperが発表した試験結果によると.バセドウ病患者にPTUを投与した場合の有害事象の発現率はMMIよりも有意に高かった（PTU300mg：51.9％）。 MMI15mg：13.9％.MMl30mg：30.0％）。
1980年代には.この2つの薬剤の肝毒性を比較する多くの研究が行われ.PTUの方がMMIよりも肝毒性の発生率が有意に高いことが示された。 20lO年には.米国食品医薬品局（FDA）が.1969年から2009年までに報告された重篤な肝障害の症例数から.「ShanはMMIよりも肝毒性が高い」と結論づけた。 . 医療関係者は.新たに診断された患者の初期治療薬の選択に注意を払い.PTUを治療に選択した場合は.特に薬剤投与開始後6ヶ月間は.肝障害の徴候や症状がないか.患者の状態を注意深く観察する必要がある。”と述べています。 そして.PTUの肝障害に関する黒枠警告が追加されました。”成人または小児患者へのPTUの適用により.急性肝不全や死に至ることも含め.重篤な肝障害のリスクが高まる可能性がある。”と。 このことを踏まえ.現在では.特に小児・思春期の患者さんでは.可能な限りMMIを希望することが規定されています。 こうして.肝毒性障害の観点から両薬剤を比較することになり.塵も積もれば山となるのです。
1984年のレビューでは.過去の抗甲状腺薬治療中に報告された血管炎やループス様症候群について検討し.MMIよりもPTUの方が高い発症率を示しています。 このことは.2004年に北京大学病院のYing Gao准教授が発表した論文でも.中国人の集団で確認されています。 皮膚への副作用の比較では.PTUは
300mgはMMI30mg群と同程度であったが.MMI15mg群より有意に高く.これは主にMMIの用量依存的な副作用によるものであった。
X. ATDと妊娠・授乳期
MMIは血漿タンパク質と結合せず.脂溶性の薬剤であるため.胎盤や乳房の上皮細胞を自由に通過して母乳に移行します。 一方.PTUは血漿タンパク質との結合率が高く.生理的pHでイオン化することができ.一般に胎盤や乳房上皮を通過して母乳に移行することはない。
また.MMIは.皮膚低形成.食道・肛門閉鎖症.後鼻甲介閉鎖症などの発症に関与する可能性があると報告されています。 しかし.これらの副作用の発生頻度は極めて低い。 したがって.MMIは妊婦に絶対禁忌ではなく.妊娠中のバセドウ病治療の第二選択薬として使用することができます。 また.PTUによる肛門閉鎖の症例報告もある。
PTUは150mg/日以下であれば胎児に安全ですが.200mgを超えると胎児の甲状腺機能低下症や甲状腺腫を引き起こす可能性があるため.妊婦のATDにはPTUを第一選択とし.次いでMMIを推奨しています。
MMIの乳汁排泄量はPTUの4-7倍であることから.授乳中の甲状腺機能亢進症の治療にはPTUを第一選択とし.乳児の甲状腺機能をモニターする必要があります。
最近.20mg/日以下のMMIは乳児の甲状腺機能に影響を与えないとの報告があり.授乳期にも安全に使用できるが.乳児の甲状腺機能も定期的にモニターする必要がある。
XI.小児におけるATDの使用
ATDは古くから小児の甲状腺機能亢進症の治療の第一選択薬であり.多くの小児はATDで長期に渡って治療を受けているほどです。 小児の甲状腺機能亢進症に対するATDの治療期間は長くする必要があり.薬剤中止後の再発率は成人より高い。 MMIは小児においてPTUよりも安全性が高いことが示されており.小児のバセドウ病の治療にはMMIが望ましいとされています。
甲状腺機能亢進症の小児におけるATDの臨床経過において.発疹.白血球減少.関節炎.血管炎.肝障害および死亡などの有害事象の発生率は.MMIよりもPTUで有意に高く.PTUは肝毒性が強く.用量とは関係なく重度の中毒性肝炎および肝不全まで引き起こしました。 また.PTUによる小児の血管炎および腎不全が3例報告されています。 MMIによる副作用は.その頻度がはるかに少なく.軽度で.概して用量に関連しており.肝不全の症例は報告されていない。
したがって.PTUは.MMIに対するアレルギー.甲状腺機能亢進症患者の手術準備または妊娠中といった特定の特殊な状況を除いて.小児甲状腺機能亢進症の第一選択薬として使用すべきではないと考えられます。また.現在PTUを使用している小児には.薬剤による肝障害を防ぐために使用を中止するよう助言する必要があります。 MMIによる毒性反応があり.手術やヨード療法の適応がなく.薬物療法が必要な場合は.短期間であればPTUを検討することもありますが.この場合はPTUによる肝障害.あるいは肝不全の危険性を子供とその両親に説明する必要があります。 PTU塗布中に疲労感.吐き気.めまい.発熱などの症状が出た場合は.直ちにPTUを中止し.血球数.肝機能などの検査をしてください。