[要旨】 目的：難治性再発性肝腫瘍に対する肝移植の難しさと周術期管理の留意点について論じる。 方法：2003年9月から2005年6月までに当科で行われた肝移植31例のうち.難治性再発性肝腫瘍が15例（A群）.残りの16例は術前に侵襲的治療を受けていない（B群）についてまとめたものである。 グルココルチコイドの休薬と化学療法。 結果：A群はB群に比べ.病変肝の遊離までの術中時間.退形成期が有意に長く.出血量.輸血量.止血剤の使用量が有意に多かった。手術死の2例はいずれもA群だった。 生存している肝細胞癌の全例に全身化学療法を行い.副腎グルココルチコイドは3カ月以内に中止した。これまでに肝細胞癌の再発と肺転移が2例発生し.2例とも移植前に肝静脈癌血栓症があった。 結論：難治性再発性肝腫瘍に対する肝移植は，一般の肝移植よりも難易度が高く，術者への要求も高い． 術中のモニタリングと凝固因子の補充は非常に重要である． 周術期の抗腫瘍療法と術後早期の副腎グルココルチコイドの離脱は.術後の無腫瘍生存率に良い影響を与える。 キーワード】 肝腫瘍.再発.肝移植.化学療法 肝細胞癌や一部の良性肝腫瘍は外科的切除後に再発し.様々な治療法を試みても他に有効な治療法がないのが現状です。 2003年9月から2005年6月までに当科で行われた肝移植は31例で，そのうち難治性再発性肝腫瘍は15例であり，病変肝の術中自由時間，無肝時間，出血，輸血，止血剤使用，手術死亡率などを統計した結果，難治性再発性肝腫瘍に対する肝移植は他の末期肝臓病に対する肝移植に比べ難しく，リスクは著しく高いことが明らかにされた． 予備的な検討の結果.難治性の再発性肝腫瘍に対する肝移植が唯一の有効な治療法であることが判明しました。 1.データおよび方法 1.1 一般データ 2003年9月から2005年6月まで.当科で行われた肝移植は31例で.再発多発性肝腺腫1例.ウィルソン病1例.胆汁性肝硬変1例.肝炎後肝硬変3例.原発性肝癌11例.再発肝癌14例であった。 診断は.臨床症状.画像データ.血清AFP.病理所見に基づいて行われた。 難治性再発肝腫瘍群（A群）には.移植前に2回の肝切除を受けた再発肝腺腫1例と.種々の治療を受けた再発肝細胞癌14例が含まれた。男性14例.女性1例.年齢44.5±12.3歳.肝機能ChildはグレードA12例.グレードB3例であった。 移植前に侵襲的治療を受けなかった16例を対照群（B群）とし，男性15例，女性1例，年齢46.6±12.5歳，肝機能ChildAグレード8例，Bグレード8例であった． 1.2 治療 1.2.1 手術 26 例に古典的な in situ 肝移植を.5 例に back pack in situ 肝移植を行い.3 例に胆道 T 管を留置した。 1.2.2 術前化学療法 肝細胞癌14例にCapecitabine 1.0を2/日経口投与し.肝移植まで継続した； 1.2.3 術中化学療法 5-fluorouracil0.5とmitomycin10mgを無肝期に投与； 1.2.4 術後化学療法 全身化学療法を術後3週間から実施した． 肝細胞癌に対する化学療法は.オキサリプラチン85mg/m2＋5％GS 500mlを4時間かけて静注し.体液洗浄後.フォリン酸カルシウム300mgを押し.5-フルオロウラシル750mgを8～10時間かけて維持的に静注.2週間毎に6回を予定。 胆管癌に対する化学療法レジメンは.ゲムシタビン塩酸塩1000mg静注.5-フルオロウラシル1000mg静注を週1回3回プッシュ； 1.2.5 ホルモン休薬 肝移植後1日目にメチルプレドニゾロン200mg総輸送.毎日40mg減量.悪性腫瘍1週間後にプレドニン錠20mg毎日内服に切り替え.2週間後にプレドニン錠15mg.1 1ヶ月後に10mg.2ヶ月後に5mgに変更し.3ヶ月後にホルモン剤を中止.良性疾患の場合は移植後1年間ホルモン剤を使用； 1.3 観察指標 術中の疾患肝フリータイム.肝フリー期間時間.出血量.止血剤の投与量.手術死亡率を両群で比較； 1.4 統計処理 両群の測定データの比較にt検定で実施した。 2.結果 2.1A群の術中摘出は.広範囲の腹部癒着.側副血行路の深刻な確立.異なる程度の解剖学的変化を伴った；2.2術中病変肝フリータイムはA群190.7±41.5分.B群130±13.6分（p<0.05）.術中肝フリーフェーズ時間はA群104.7±30.8分.B群76±12.5分（p<0.05）であった。 (p<0.05); 2.3 術中出血量はA群8637.3±5311.4ml.B群2135±706.3ml (p<0.05); 2.4 術中止血剤投与量は両群とも1,000ml; 2.5 A群の2名は術後1週間で急性腎不全.3週間後で感染性ショックで2次的に多臓器不全となり死亡した。 生存しているすべての肝細胞癌患者は.術後化学療法を終了しているか.または受ける予定であり.最も長い症例では14ヶ月以上無腫瘍で生存していた。 2例は移植後1ヶ月以上経ってから肝細胞癌の再発.2ヶ月経ってから肺転移を起こし.2例とも移植前に肝静脈血栓症を発症していた。 もう一例の再発性肝腺腫は腫瘍の再発を認めなかった。 再発肝腫瘍の大半は肝細胞癌であり.肝切除術後の5年無腫瘍生存率はわずか10.5％であると最近報告されている[1]。 肝細胞癌の再発率の高さは.肝細胞癌の予後に直接影響します。 再発した肝細胞がんは.複数回の肝切除.肝動脈化学塞栓療法.無水アルコール注射の効果がなくなり.腫瘍の制御と肝機能の悪化に伴い.さらなる治療は非常に困難な課題となっています。 現在.肝移植技術の成熟と普及に伴い.肝移植は肝腫瘍に対する重要な治療法の一つとなっています。 Martinez ADら[2]は.肝細胞癌に対する肝移植の手術死亡率は27.5％.肝細胞癌の再発率は18.8％と報告した。 . しかし.様々な治療を繰り返した後の再発肝腫瘍に対する肝移植の報告は少なく.このような症例の複雑さ.腫瘍の多さ.手術の難しさ.予後の悪さが関係していると思われます。 このような患者さんにとって.肝移植は唯一有効な最終手段です。 このグループの15例は.術前肝切除.肝動脈化学塞栓療法.無水アルコール注入などの治療を受けたが.腫瘍は依然として制御できず.これらの肝細胞癌の期待生存期間はいずれも2カ月以下であった。 著者らは.再発肝腫瘍に対する肝移植の適応は.（1）肝不全を伴う再発腫瘍で他に有効な治療法がない.（2）門脈血栓症を伴う再発肝癌で主門脈に浸潤していない.（3）肝外転移が明らかにない.（4）他の治療法で無効.であると結論づけた。 難治性再発肝腫瘍に対する肝移植の難しさは.術中の探索と出血量の比較からわかる：①複数回の手術.肝動脈化学塞栓術.無水アルコール注入により.肝周囲の癒着が広範囲かつ高密度で.重度の肝機能障害.補償不良.高門脈圧のため.患部肝臓の遊離が難しく.外傷も大きく出血も多いため.A群はB群より有意に長く.肝臓遊離期の外傷止血に多くの時間を要している。 (2) 後下大静脈と第一肝門の解剖学的構造や位置の変化により.術中の誤操作による出血が起こりやすい。 A群の1例では.第二肝門の癒着痕により解剖学的構造が不明瞭で.上肝静脈の遊離時に下大静脈の側壁を切断し2分以内に1000ml出血させた。 血圧は60/40mmHgまで急速に低下し.直ちに2回の加圧輸血を行い.破裂部の遠位端は人差し指と親指を挟んで修復した。 また.術中出血は.難治性再発性肝腫瘍の手術の難しさとリスクが一般の肝移植よりもはるかに大きく.血管吻合の熟練技術だけでなく.肝切除の豊富な経験と肝臓解剖の基礎が必要であることを反映しています。 難治性の再発性肝腫瘍に対する肝移植の最大の問題は.病変肝の切除が困難であることであり.肝切除時にしばしば大量出血を来すことである。 特に.凝固を改善し.線溶亢進を抑制するための各種凝固因子やペプチダーゼの適時補充は重要である。 止血にはトロンビノーゲン複合体やフィブリノーゲンがよく使われますが.大きな止血効果を得るのは難しい場合が多いようです。 活性化リコンビナント凝固第VII因子は組織因子と結合して凝固第X因子を活性化し.プロトロンビン複合体からトロンビン.さらにフィブリノゲンを経てフィブリンへの変換を誘発し.術中大量出血の抑制に大きな効果を発揮します。 ペプチダーゼは.線溶酵素によるフィブリンの分解を阻害し.血栓溶解を抑制する。 これらの薬剤の組み合わせは.大きな外傷部位からの出血を抑えるのに有効でした。 A群は出血量が多いため.凝固因子の補充量もB群より多くなっています。 肝癌に対する肝移植後の再発を抑えるために.著者らは全肝癌症例に周術期化学療法を実施した。 術前TACEが肝移植後の患者の生存期間を延長させるという決定的な証拠はなく.さらにTACEは疾患肝のうっ血や水腫.肝動脈の内膜損傷を引き起こし.移植後の合併症を増やす可能性があるため.現在は術前TACEを行わず.capecitabineの内服に置き換わっています。 Capecitabineは.消化器系悪性腫瘍に有効で.投与が便利で毒性副作用の少ない新しいフルオロウラシル剤です。 この症例群では.術前にcapecitabineを投与しても肝障害の悪化は認められませんでした。 術中の無肝期に末梢静脈からフルオロウラシルとマイトマイシンを静脈内投与すれば.循環血液中の腫瘍細胞を死滅させることができる。 再発肝細胞癌の多くは術前にTACEによる治療を受けており.腫瘍抵抗性がある可能性を考慮し.術後にoxaliplatin.5-fluorouracil.フォリン酸カルシウムによる予防的化学療法を行うことにしました。 胆管癌の患者さんには.比較的感受性の高いゲムシタビンで術後化学療法を行いました。 これらの治療により.術後死亡2例と移植前の肝静脈癌血栓症患者における転移の再発2例を除き.すべての患者が無腫瘍で生存した。 Mazzaferre Vら[4]は.肝細胞癌に対する肝移植後3〜6ヶ月以内にステロイド製剤を中止した場合.肝細胞癌の再発率が最も低くなることを報告しました。 術後に長期間のステロイド療法を受けた場合.肝細胞癌の再発リスクはほぼ4倍に増加することがわかった[5]。 我々の症例では.グルココルチコイドは早期に減量し.術後3カ月で中止した。 肝癌の再発・転移は2例のみで.血管癌血栓症が大きく影響した。 難治性の再発性肝腫瘍に対する肝移植の長期的な有効性については.さらなる観察が必要であり.移植後の腫瘍の再発率を低減するための様々な方策が検討されているところです。 著者らは.肝移植が難治性再発性肝腫瘍に対する現在までの唯一の有効な治療法であると考えています。