胃がんの最も重要な危険因子は.細菌性の発がん物質であるヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）であると言われています。 世界的には.胃がんの約75％.悪性腫瘍の5.5％がH.pyloriによる炎症と傷害に関連していると言われています。消化器内科 ヒトの遺伝子起源の微生物との相互作用 H. pylori株は遺伝的に多型であり.ヒトの宿主と同じ領域で自由に組み替えが可能である。 H. pyloriとヒトの関係は.10万年以上にわたって進化し.耐久性のある相互適応に達し.時間とともに毒性は徐々に低下してきた。 しかし.この共進化状態がいったん崩れると.病態生理が始まり.胃がんの最大の危険因子になる。 しかし.ピロリ菌の感染率が高いにもかかわらず.胃癌の発生率が低い地域もある（アフリカなど）。Correaらは.コロンビア地域の全有病率は90％を超え.胃癌の発生率は沿岸部の10万人あたり6人に対し.山岳部では10万人あたり150人となったと報告している。 これらの違いは.胃がん発症におけるH. pyloriとヒトの家系との相互作用を評価する機会を提供する。 確かに.胃粘膜萎縮が胃がんに発展するリスクは.腸上皮化生や異型過形成よりも低い。つまり.特定のH. pylori株とそれに対応する宿主との間には平衡が存在し.遺伝子型が一致しない宿主に感染するとそれが乱れ.病原性が発現し始めるのである。 宿主と病原体の遺伝子型の相互作用が.胃がん発症のリスクを変化させるという証拠があります。 細菌側では.主要な病原因子であるCag virulence islandを持つ株は発がんリスクが高く.宿主側では.H. pylori感染者において.炎症因子をコードする特定の遺伝子の多型が胃がんのリスクを高める可能性があるという。 また.Figueiiredoらは.高リスク因子遺伝子型を持つ宿主が.vacA対立遺伝子を持つ株やcag遺伝子を持つ株に感染すると.胃がんのリスクが約87倍と大幅に増加すると結論づけている。 ピロリ菌の病原因子であるH. pyloriは.ヒトの胃という過酷な環境下で長期間生存するために進化し.酸性環境に適応して.移動性.薬物反発性.ウレアーゼの産生などにより胃粘膜の上皮表面にコロニー形成を行い.その代謝物が上皮細胞活性や炎症反応を調節することができる。 Schreiberらは.ほとんどの細菌が粘膜層内（胃表面から25um以下）を自由に移動できるため.ピロリ菌の上皮細胞への接近が容易になり.粘膜免疫系が調節されること.ピロリ菌の代謝物CagAやVacA（vacuolar toxin）がこれらの作用により胃がんや胃潰瘍のリスクを増大させることを示した。 また.VacAとCagAが共存することで.互いに相互作用する可能性がある。例えば.Argentは.VacAがエンドサイトーシス経路を通じてCagAの分解を促し.後者の半減期を短縮させることを示唆している。 CagAの半減期は.腫瘍の性質を持つCD44+幹細胞で増加し.VacAでは影響を受けないことが分かっています。 したがって.CagAは前駆細胞.形質転換細胞.幹細胞においてより病原性を発揮する。 H.pyloriと胃幹細胞 H.pyloriは胃粘膜の粘液表面にコロニーを作り.粘膜内のクリプト細胞に付着する。 上記の終末分化した細胞は.脱分化により増殖性細胞に変化し.癌幹細胞の特徴だけでなく.癌遺伝子変異を獲得した細胞をH.pyloriが癌化のターゲット細胞にしていると思われる。 しかし.表面粘膜細胞は生存期間が短い（1〜2日）ため.H.pyloriや炎症性因子に対する反応が限られている。h.pyloriは慢性活動性胃炎において.腺上部の細胞増殖領域を拡大させ.未熟細胞が細菌と接触することにより過形成や激しい炎症反応を引き起こす。 慢性萎縮性胃炎は.そのほとんどが未熟な細胞の増殖を伴う。 萎縮性胃炎のマウスモデルでは.ピロリ菌の一部を内在化する前駆細胞との相互作用が観察され.本研究の結果は.成体胃幹細胞が一部のピロリ亜型のシェルターとなって.体内でのクリアランスから免除されていることを示唆するものである。 さらに.局所的な炎症反応も疾患の進行に関連している可能性がある。例えば.胃孔の増殖領域に好中球が浸潤することは.H.pylori誘発胃炎の病態生理学的特徴である。ピロリ菌と増殖前駆細胞の相互作用は.生体の一生を通じて続く可能性があり.これらの相互作用も直接的あるいは間接的に悪性腫瘍を引き起こす可能性がある。 また.幹細胞数の変化や損傷が胃癌の進行と関連していること.LGR5の高値が胃癌患者の予後不良の指標となる可能性が示唆されています。 これらの作用に加えて.ピロリ菌は胃酸や免疫系の作用を避けるために.胃粘膜の上皮細胞に直接付着したり.胃腺内の上皮細胞接合部にまでコロニーを作ったりすることがある。