多発性骨髄腫は.血液系の悪性腫瘍の中で最も一般的なものの一つです。 近年.多発性骨髄腫の診断.治療.効果判定は.有効性を向上させた新薬の登場により.急速に進歩しています。 そこで.中医協血液専門部会では.全国から専門家を招集し.本ガイドラインを作成しました。
I. 定義
多発性骨髄腫は.骨髄中のクローン性形質細胞が異常増殖し.モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片（M蛋白）を分泌して.関連する臓器・組織障害を引き起こす形質細胞の悪性増殖性疾患です（ROTI)。 一般的な臨床症状としては.骨痛.貧血.腎不全.感染症などが挙げられます。
II. 臨床症状
多発性骨髄腫は.貧血.腎不全.感染症.骨破壊に関連した症状を示すことがほとんどである。 一般的なものは
1.骨格症状：骨痛.限局性腫瘤.病的骨折.麻痺を伴うことがある。
免疫力の低下：細菌性肺炎や尿路感染症の再発.敗血症.帯状疱疹を伴うウイルス感染症がよくみられる。
貧血：正球性正色素性貧血.まれに白血球減少及び血小板減少を合併する。
4.高カルシウム血症：嘔吐.脱力感.錯乱.多尿又は便秘。
5.腎障害：軽鎖尿細管性腎症は.腎不全の最も一般的な原因である。
6.高粘度症候群：めまい.立ちくらみ.目のかすみ.耳鳴りなどがあり.突然の意識障害.手指のしびれ.冠状動脈の血液供給不足.慢性心不全などが起こることがあります。 また.コールドグロブリンをM成分として持つ患者もおり.微小循環障害やレイノー現象を引き起こす。
その他：アミロイド病変のある方は.舌肥大.耳下腺肥大.心肥大.下痢・便秘.肝・脾臓肥大.末梢神経障害などが見られ.進行すると出血傾向も見られるようになります。
表1 骨髄腫に関連した臓器または組織の損傷（ROTI）。
血中カルシウム濃度の上昇
校正された血清カルシウムが正常上限値0.25 mmol/L [1mg/dL]を超えるか.2.8 mmol/L [11.5mg/dL]を超える場合。
腎機能障害
血中クレアチニン＞176.8μmol/L［2mg/dL］。
貧血
ヘモグロビン100g/L未満.または正常値より20g/L以上少ない。
骨破壊
圧迫骨折を伴う骨溶解性損傷または骨粗鬆症
その他
症候性過敏症.アミロイドーシス.再発性細菌感染症（2/年以上）
診断基準.類型化.病期分類.鑑別診断
(I) 診断
1.診断基準
主な基準
組織生検で形質細胞腫の存在を証明する.または骨髄塗抹検査で形質細胞が30％以上.しばしば形態学的変化を伴う。
モノクローナル免疫グロブリン（M蛋白）：IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L, 尿中のモノクローナルKまたはλ軽鎖>1g/24時間.アミロイドーシスを除外すること。
二次基準。
(i)骨髄検査：形質細胞10％～30％。
(ii) モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片が存在するが.上記の基準以下であること。
レントゲン上.溶骨性障害および/または広範な骨粗鬆症がある。
正常な免疫グロブリン量の減少：IgM＜0.5g/L.IgA＜1.0g/L.IgG＜6.0g/L。
MMは.以下の条件のいずれかを満たす場合に診断されます。
一次基準①＋②.または一次基準①＋二次基準②③④のいずれか.または二次基準②＋二次基準①④のいずれか.または二次基準①②＋二次基準③④のいずれか。
2.最低限の診断基準（以下のうち2つを満たしていること）
骨髄悪性形質細胞≧10％または10％未満だがクローン性であることが確認されたものおよび／または生検の形質細胞腫で血清または尿中にM蛋白質に対するモノクローンが検出されたもの；M蛋白質が検出されない場合.骨髄悪性形質細胞≧30％および／または生検形質細胞腫
(ii) 骨髄腫に関連した臓器機能障害（少なくとも1つ.詳細は表1を参照）［その他の種類の末端臓器障害が発生することがあり.治療を必要とする場合がある。 これらの臓器の損傷が骨髄腫と関連していることが確認された場合.骨髄腫の診断に使用されることもある】。］
3.症候性MMの診断基準。
MMの診断基準を満たす。
ROTI の有無。
4.無症候性MMの診断基準。
MMの診断基準に合致している。
ROTI の徴候・症状がないこと。
(II) タイピング
増加した異常免疫グロブリンの種類によって.IgG.IgA.IgD.IgM.IgE.軽鎖.バイシクロナル.非分泌型の8種類に分類されます。 軽鎖の種類によってκ型とλ型に分けられる。
(iii）ステージング
Durie-Salmon staging systemとInternational Staging System（ISS）があります。
ISSステージングシステム
ステージング
ISSステージング基準
生存期間中央値（月）
I
β2-MG＜3.5mg/L.アルブミン≧35g/L。
62
II
ステージIおよびIIIを満たさない全患者
45
三
β2-MG≧5.5mg/L。
29
Durie-Salmon 病期分類システム
ステージング
Durie-Salmon 病期分類基準
I
ヘモグロビン量＞l00g/L
血清カルシウム値≦3.0mmol/L [12mg/dL］
骨格X線：正常な骨構造または孤立性骨形質細胞腫
血清骨髄腫蛋白産生量の低下
IgG<50g/L
IgA<30g/L
良性ペリオスチン＜4g/24h
腫瘍細胞数 ＜0.6×1012/m2 体表面積
II
ステージIおよびIIIを満たさない全患者
腫瘍細胞数 0.6-1.2×1012/m2 体表面積
三
ヘモグロビン＜85g/L
血清カルシウム 3.0 mmol/L [12 mg/dL] 以上
血清または尿中の骨髄腫蛋白の産生が非常に高い。
IgG>70g/L
IgA>50g/L
ベンゼドリン >12g/24h
>骨格検査で3箇所以上の溶骨性病変がある
腫瘍細胞数 > 1.2×1012/m2 体表面積
サブタイプ
基準
A. 腎機能正常（血清クレアチニン値＜176.8 mol/L [2 mg/dL]）であること。
B, 腎機能異常（血清クレアチニン値≧176.8mol/L[2mg/dL]）。
(iv).鑑別診断
反応性形質細胞症（RP）.原発性マクログロブリン血症（WM）.転移性癌の溶骨性病変.その他M蛋白が認められる疾患.例えば意義不明の単クローン性ガンマ症（MGUS）.軽鎖アミロイド症.孤立性形質細胞腫（骨または髄外）.非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病と区別することができる。
1.反応性形質細胞症（reactive plasmacytosis）。
(1) 原疾患の有無：慢性炎症.腸チフス.全身性エリテマトーデス.肝硬変.転移性がんなど。
(ii) 形質細胞が30％以下であり.形態的異常がないこと。
免疫表現型：反応性形質細胞の免疫表現型はCD38+CD56-であるのに対し.MMはCD38+CD56+である。
(iv) Mタンパク質の同定：モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片を含まない。
細胞化学的染色：形質細胞の酸性フォスファターゼ反応.5’ヌクレオチダーゼ反応はほとんどが陰性または弱陽性ですが.MM患者は陽性となります。
(vi) IgH遺伝子のクローン性再配列は陰性である。
原発性マクログロブリン血症（Waldenstr?m “sマクログロブリン血症.WM） 2．
(血液中のIgM型免疫グロブリンが単クローン性に増加し.他の免疫グロブリンは正常または軽度に抑制されていること。
2画像診断：X線検査で骨粗鬆症が見られることは少なく.溶骨性病変は極めて稀である。
(iii) 形質細胞の形態：リンパ球と形質細胞様リンパ球が骨髄に多く存在します。 リンパ節.肝臓.脾臓の生検では.びまん性の高分化型または血漿様リンパ球性リンパ腫が示唆される。
免疫表現型：ほとんどがIgM+.IgD-.CD19+.CD20+.CD22+.CD5-.CD10-.CD23-である。
3.転移性癌の溶骨性病変。
安静時や夜間に骨が痛む。
血清アルカリフォスファターゼはしばしば上昇する。
(3）骨形成性の症状は.しばしば溶骨性欠損周辺の骨密度の上昇を伴う。
骨髄塗抹や生検で.がん細胞の塊が見つかることがあります。
ほとんどの患者さんは原発巣を見つけることができますが.一部の患者さんは原発巣を見つけることができない場合があります。
4.意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）診断基準（以下のうち3つを満たす）。
血中蛋白質濃度30g/L以下。
骨髄クローン性形質細胞＜10％＞。
(iii) ROTI.他のB細胞増殖性疾患.または軽鎖関連アミロイドーシス.および他の軽鎖.重鎖または免疫グロブリン関連組織損傷がないこと。
5.孤立性形質細胞腫（骨・髄外）の診断基準（以下の基準のうち3つを満たすもの）。
(i) 生検により単一部位の単クローン性形質細胞腫と確認され.原発部位以外のX線.MRI及び/又はFDG PETに陽性所見がなく.血清及び/又は尿中のM蛋白濃度が低いこと。
(ii) 多部位骨髄吸引塗抹標本または骨生検で形質細胞数が正常で.標本のフローサイトメトリーまたはPCRでクローン増殖を認めない。
(三 骨髄腫関連臓器等の機能障害がないこと。
III.治療効果の判定基準
IV.治療
(i) 治療の原理
1.無症状の骨髄腫またはD-SステージIの患者は.3ヶ月ごとに観察・検討することができる。
2.症状のある MM.または症状はないが骨髄腫に関連した性器障害を発症している MM 患者は.早期に治療する必要があります。
3.自家幹細胞移植に適した65歳以下の方は.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避けた方がよい。
4.臨床試験に適している方は.臨床試験への参加を検討すること。
(ii) 症状のあるMMまたはD-SステージII以上の患者さんに対する治療法
1.導入療法：血清免疫グロブリン定量及びM蛋白定量.血球数.BUN.クレアチニン.血中カルシウム.骨髄吸引（臨床的適応があれば骨髄生検を繰り返すことがある）を導入療法中は月1回繰り返し.血清自由軽鎖検査を推奨（骨痛部位が新たに発生しない場合や骨痛程度の上昇を認める場合は6カ月以上骨写真.MRI.PET/CTを繰り返してもよい）。 一般に化学療法レジメンは3-4コース（新薬レジメンが進む場合もある）で病勢を評価し.有効性がMR以上（MR以上にならない場合は一次薬剤耐性またはNCと判断し.治療レジメン変更が必要）になれば.プラトーに移行するまで元のレジメンを継続することが可能です。
65歳以下または自家幹細胞移植に適した方：以下のいずれかのレジメンを導入療法として4コース.または4コース未満でもPR以上を達成した方は幹細胞動員採取が可能です。 リスクの高い患者さんには.予防的に抗凝固療法を行うことがあります。
VAD±T（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン±サリドマイド）
TD(サリドマイド＋デキサメタゾン)
BD（ボルテゾミブ＋デキサメタゾン）併用療法
PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）
DVD（リポソーマル・アドリアマイシン・ビンクリスチン・デキサメタゾン併用療法）
BTD（ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン）
年齢が65歳以上.または血中Crが176mmol/L以上で自家幹細胞移植に適さない場合：PR以上が達成されるまで.以下のレジメンのいずれかを選択することができる。
VAD（アドリアマイシン＋デキサメタゾン＋ビンクリスチン）
TD(サリドマイド＋デキサメタゾン)
PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）
DVD（リポソーム・アドリアマイシン・ビンクリスチン・デキサメタゾン併用療法）
65歳以上または自家幹細胞移植に適さない者.血中Cr≦176mmol/L：PR以上が達成されるまで.上記レジメンに加え.以下のレジメンを選択することができる。
MP（マーファラン＋プレドニゾン）
M2（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋カプサイシン＋マフラン＋プレドニゾン）
MPV（マフラン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ）
MPT（Mafran + Dexamethasone + Thalidomide）。
2.原発性薬剤耐性MMの治療
(1) これまで使用していなかった新しいレジメンに切り替える。 PR以上が達成できる場合.適切であればできるだけ早く自家幹細胞移植を実施する。
2.臨床試験の対象となる場合は.臨床試験に参加する。
3.MMの再発の治療
化学療法後の再発
寛解後 6 ヶ月以内に再発した場合.これまで使用していなかった新しいレジメンに変更する。
寛解後6ヶ月以上経過して再発した場合は.寛解を誘発する元のレジメンを試し.効果がない場合は.これまで使用したことのない新しいレジメンを使用することができる。
(iii) 適切な場合には.幹細胞移植（自家.同種）。
移植後の再発
(i) 同種移植後の再発：新薬を含む以前未使用のレジメンでドナーリンパ球を注入する。
(ii) 自家幹細胞移植後の再発：新薬を含む以前使用していなかったレジメンを使用し.同種造血幹細胞移植を検討する。
4.メンテナンス療法
維持療法の意義は不明ですが.維持療法のタイミングは.移植を行わない患者さんでは至適有効性達成後2コースの強化療法後.自家造血幹細胞移植を行う患者さんではVGPR以上達成後とされています。 Response arrest 50-200mg/d, QN, combined with prednisone 50mg/d, QOD; interferon 3MU, QOD が使用可能です。
維持期では.ROTIの証拠がない場合.上記の指標を1年目は3ヶ月ごと.2年目は6ヶ月ごとに見直すことになります。
5.自家用幹細胞移植術
(i) 自家造血幹細胞移植は.有効な化学療法を3-4コース行った後に行われることが多い。自家造血幹細胞移植の可能性のある患者には.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避ける。
(ii) 1回目の自家幹細胞移植でVGPR未満しか得られなかった患者は.2回目の自家幹細胞移植を受けることができ.通常.1回目の移植後6カ月以内に実施される。
(iii) 1回目の自家幹細胞移植後にVGPR以上を獲得した患者には.経過観察や維持療法を行うか.2回目の自家幹細胞移植を試みることができるが.必ずしも利益をもたらすものではない。
6.同種幹細胞移植
多発性骨髄腫の患者さんでは.自己の前処理を減らした同種幹細胞移植を行うことができます。前処理を減らした同種幹細胞移植は.通常.自己幹細胞移植から6ヶ月以内に行われます。
透明骨髄性同種幹細胞移植は.より若い患者さんでも実施可能で.難治性再発の患者さんによく使用されます。
7.支持療法：化学療法に上乗せする。
骨疾患の治療
ビスフォスフォネート系薬剤（クロドロン酸二ナトリウム.パミドロン酸二ナトリウム.ゾレドロン酸.イバンドロン酸など）を経口または静脈内投与している。 点滴製剤を使用する場合は注入時間を厳密に管理し.使用前後の腎機能のモニタリングに注意し.通算2年を超えて使用しないこと.2年経過後も骨障害の活動性が認められる場合は断続的に使用すること。 パミドロネート二ナトリウムまたはゾレドロン酸は.顎骨壊死を引き起こし.腎障害を悪化させる可能性があります。
(ii) 長管骨の病的骨折や脊髄を圧迫する脊椎骨折がある場合は外科的治療が可能であり.症状のある脊椎の圧迫骨折の場合は骨盤形成術が可能である。
(iii) 鎮痛効果の乏しい激痛では.局所低線量放射線治療を行い.幹細胞採取まで全身放射線治療を回避することも可能である。
高カルシウム血症
水分補給と利尿：1日2000～3000mlの水分を補給し.尿量を1500ml/日以上に維持する。
ビスフォスフォネートの使用;
グルココルチコイドおよび/またはカルシトニン。
貧血：エリスロポエチン投与が考慮される場合がある。
腎不全
(i)水和利尿；尿酸の生成を抑え.尿酸の排泄を促進する。
腎不全の場合は.積極的な透析を行うこと。
非ステロイド性抗炎症薬.鎮痛剤との併用に注意すること。
(iv) 静脈性腎盂造影は避ける。
感染症：あらゆる種類の感染症を積極的に治療し.免疫抑制の原則に従う。
高粘度：症候性高粘度症候群の患者さんには.血漿交換を行うことができます。
V. 予後
MMの自然経過は非常に不均一であり.生存期間中央値は約3-4年.中には10年以上生存している患者さんもいます。 MM に影響を与える予後因子には.年齢.CRP 値.骨髄形質細胞浸潤の程度.Durie-Salmon 臨床病期（腎機能を含む）.ISS 病期が含まれます。 細胞遺伝学的変化は.MM における有効性と生存の重要な決定要因である。 蛍光 in-situ hybridization（FISH）により.t（4；14）.t（14；16）. del（17p）.および 13q- の間期細胞遺伝学検出も高リスク要因に含まれる MM であった。 さらに.形質細胞分化の程度.循環形質細胞数.血清乳酸脱水素酵素（LDH）値はすべて.MM 生存 の独立した予後因子です。パフォーマンスステータス（PS）は.MM 生存の強い予測因子であると思われ ます。