再発難治性多発性骨髄腫患者 33 例を対象に.ボルテゾミブとメチルプレドニゾロン併用療法の有効性と副作用をレトロスペクティブに解析した。全例にボルテゾミブ 1.75mg［0.9-1.1mg/m2］ を 1.4.8.11 日目に投与し.メチルプレドニゾロン 40mg（4 例）.80mg（13 例）.120mg（2 例）. 200mg（9例）.300mg（5例）を 1.4.8.11 日目に組み合わせて投与された。結果表現：追跡期間中央値10（3-60）ヶ月.適用回数1-8回（平均4回）.24例が様々な程度の寛解を達成し.全体の有効率は73％であった；。2.4.6コースの治療終了後.全体の有効率はそれぞれ71.9%.（23/32例）.93.8%.（15/16例）.100%.（7/7例）に達している。主な副作用は，血液毒性，呼吸器感染症，倦怠感，消化器反応，末梢神経障害などであった。結論：再発難治性 MM 患者に対するボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用療法は.確実 な有効性.迅速な作用発現.高い効率.高い寛解率.軽度の毒性副作用を有しており.優先的に 使用されるべきものである。
多発性骨髄腫；再発/難治性；ボルテゾミブ；メチルプレドニゾロン
難治性・再発性多発性骨髄腫 33 例の治療におけるボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用療法の効果。李新.陳世倫.鍾佑平.胡穎.張佳佳.安娜。首都医科大学北京朝陽病院.〒100043 中国北京市
対応する著者 Chen Shi-lun, Email: [email protected]
概要 難治性・再発性多発性骨髄腫（MM）に対するボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用療法 の治癒効果と毒性を明らかにすること。MM 患者 33 例に対し.Bortezomib 1.75mg/m2 を 1.4.8.11 日目に投与し.Methylprednisolone 40mg/d（4 例）.80mg/d（13 例）.および.Bortezomib を併用した結果.全奏効率は 73%（24/33 例）でありました。追跡期間中央値10（3-60）ヶ月.1-8サイクル（4サイクル）治療で.。2サイクル.4サイクル.6サイクル投与後の全奏功率はそれぞれ71.9％.（23/32例）.93.8％.（15/16例）.100％.（7/7例）であった。主な副作用は.血液毒性.呼吸器感染症.疲労.消化器系副作用.末梢神経障害などであった。
著者所属：北京市朝陽病院荊西キャンパス血液内科.〒10043 中国 北京市朝陽病院荊西キャンパス血液内科
連絡先 Shilun Chen, E-mail: [email protected]
難治性・再発性多発性骨髄腫の治療において.安全な治療法である。
キーワード 多発性骨髄腫.難治性・再発性.ボルテゾミブ.メチルプレドニゾロン
多発性骨髄腫（MM）は，血液悪性腫瘍の約10％を占める難治性血液腫瘍であり，近年，その罹患率は徐々に増加しつつある．併用化学療法.さらには自家造血幹細胞移植により.MM患者の寛解率は改善し.生存期間も延長していますが.いずれは再発し.薬剤耐性となり.化学療法の増加とともに予後が悪くなっています。新規の標的治療薬であるボルテゾミブは.多発性骨髄腫の治療において良好な有効性を達成しています[1]。我々は.様々な治療に失敗した再発難治性 MM 患者 20 例に.本薬剤と異なる用量のメチルプレドニゾロンを併用し て治療し.その結果を以下に報告します。
症例と方法
症例データ
2005 年 11 月から 2010 年 12 月にかけて.当科では 33 例の再発・難治性 MM 患者にボルテゾミブ とメチルプレドニゾロンの併用療法が行われました。男性 23 例.女性 10 例で.年齢中央値は 57 歳（38～85 歳）でした。全患者は.少なくとも 2 コースの標準化学療法（メルファランまたは VAD レジメン を含む）を受け.中央値は 9 コース（2～24）でした。そのうち 4 例は自家造血幹細胞移植を 2 回受け.4 例は放射線療法を受け ています。
治療法
全例にボルテゾミブ 1.75mg［0.9-1.1mg/m2］ を 1，4，8，11 日目に投与し.メチルプレドニゾロン 40mg（4 例）.80mg（13 例）.120mg（2 例）. 200mg（9例）.300mg（5例）を 1，4，8，11 日目に併用して投与した。投与期間は3週間とし，少なくとも2コース以上の投与とした。
有効性評価および副作用の観察
有効性評価は，主にBlade efficacy criteria［2］に基づき，達成された最良の有効性を評価するため，完全寛解（CR），ほぼ完全寛解（NCR），部分寛解（PR），軽快（MR），疾患安定（SD），疾患進行（PD）に分類された。副作用は.国際毒性評価統一機構（International Organization for the Harmonization of Toxicology Nomenclature：NCI CTCAE第3版）の基準に従って判定されました。
結果
症例経過観察
全ての MM 患者が評価された。追跡期間の中央値は 10(3-60)カ月であった。1 例が 1 コースの治療を受け.32 例が 2 コースの治療を受け.4 例が 3 コースの治療を受け.16 例が 4 コースの治療を受け.1 例が 5 コースの治療を受け.7 例が 6 コースの治療を受け.2 例が 8 コースの 治療を受けた。治療回数は1～8回（平均4回）であった。
治療効果
難治性・再発例33例中24例が様々な程度の寛解を達成し.全体の有効率は73％であった;。1例はトランスアミナーゼ上昇のため1クール後に治療継続を拒否したが，この患者は1クール後に疾患の部分寛解を達成した。2クール後の有効性評価対象症例は32例で.CR8例.NCR2例.PR13例.SD3例.PD6例であった。4例は3クールで.PR2例.SD1例.その他28例は4クールしか完了せず.16例が他のレジメンに変更され12例であった。16 例が CR10 例.NCR1 例.PR4 例.SD1 例で継続投与された。有効性が得られた 7 例は 6 コースの治療を完了し.CR5 例.NCR1 例.PR1 例となった。有効性が認められた 2 例は.8 コースの治療でそれぞれ CR と NCR に達した。髄外性形質細胞腫の9例は.髄外性形質細胞腫が有意に小さくなり.2例は完全に消失した。
全生存期間
再発難治性 MM 患者 33 名の生存期間中央値は 41.5 ヶ月（2-120 ヶ月）.全生存率（OS）は 2 年で 80%.3 年で 59.1%.5 年で 21.1%であった。
考察
SUMMIT.CREST.及び APEX などの大規模第Ⅱ／Ⅲ相臨床試験により.再発及び難治性 MM に対するボルテゾミブの有効性が確認されました。再発難治性 MM に対するボルテゾミブ単剤療法の総合効率は 35％；～43％；CR 率 6％；～13％；無病生存期間中央値 7 ヶ月；全生存期間中央値約 17 ヶ月でした。Jagannath らの報告によると.再発難治性 MM 患者 55 名がボルテゾミブ 1.0mg/m2 群と 1.3mg/m2 群に無作為化され.全奏効率はそれぞれ 33%.50%で.デキサメタゾンの併用により 44%.62%に増加しました。近年.再発／難治性 MM に対して.ボルテゾミブと他の薬剤を併用する臨床試験がいくつか報 告されています［4～6］。その組み合わせには.デキサメタゾン等のグルココルチコイド.アド リアマイシン等のアントラサイクリン系薬剤.マフラン等のアルキル化剤.サリドマイドやヒ素系 薬剤が含まれます。実験の結果.ほとんどの有効率は最大 6O%;～8%;で.いずれもボルテゾミブ単剤療法の有効率より高いことが判明した。
本研究の目的は.再発難治性 MM の治療におけるボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用療法 の有効性と安全性を調査することです。メチルプレドニゾロンは.デキサメタゾンよりもグルココルチコイド受容体に強い親和性を持つ合成中作用型グルココルチコイドです。親油性が高く.細胞膜に速やかに浸透するため.細胞内の活性化ステロイド受容体が短時間に急増し.血中濃度がデキサメタゾンの 30 倍に達します。本試験における全奏効率は73％（24/33），2クール投与後の全奏効率は71.9％（24/32）であり，そのうちCR率は25％（8/24）に達し，dexamethasoneと比較して有意に良好であった。また.ボルテゾミブ単剤およびボルテゾミブと他の化学療法との併用療法において.上記文献と比較して有意に優れた有効性を示した。そして.4コースの治療終了後.全奏功率は93.8％に達し.有効性は有意に改善し.コース数の増加とともに効率率はさらに改善し.CRとNCRの割合が増加した。再発難治性 MM の治療には.ボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用療法を最低 2 コ ース.最適な治療効果を得るためには.できれば 4 コース以上適用することが望ましいと考えます。
本試験では.最も一般的な血液学的副作用は血小板減少症でしたが.これは一過性で.薬剤の中止により速やかに回復しました。その他の主な副作用である倦怠感.消化器系反応.トランスアミナーゼ上昇などは.Bao Liらの報告[7]と同様に.対症療法と薬剤中止により回復しました。しかし.本研究では感染症の発生率が高く.上気道感染症が最も多く.治療中に5名が肺炎を併発し.他の3名は帯状疱疹を併発していました。慢性気管支炎は1名のみで.治療中に肺炎だけでなく肺脳症も併発して中断したが.他の患者は抗炎症治療を積極的に行った結果改善した。このグループの患者さんで感染症の発生率が高かった理由は.より大量のホルモンを適用したことと関係があると思われます。もう一つの主要な副作用は末梢神経障害で.4コース以上の治療を終えた患者にしばしば発生したが.そのほとんどはグレード1〜2の神経毒性で.ほとんどの患者が耐容性を示し.1〜3ヵ月後に徐々に症状を緩和することができるが.症状が完全に消失する症例は少ないものであった。グレード4の神経毒性は.以前より末梢神経に影響を与える薬剤で治療を受けていた患者さんのうち1名に発生しました。
この結果から.ボルテゾミブとメチルプレドニゾロンの併用は.再発難治性 MM 患者の治療 に有効で.作用発現が早く.効率が高く.寛解率が高く.毒性副作用が穏やかで.多くの副作用が ありますが.忍容性があることがわかります。もちろん.慢性心肺疾患の既往がある高齢者では.メチルプレドニゾロンの投与量を減量する必要があります。
参考文献
[1] Chanan-kena A, Miller KC. ベルケイド.ドキシル.およびサリドマイド（VDT）は.再発および難治性多発性骨髄腫患者に対する有効な救済レジメンである。白血病とリンパ腫.2005 年.46: 1103-1104
[2] Bladé J, Samson D, Reece D, et al. 高用量治療を受けた多発性骨髄腫患者における疾患反応と進行の評価基準 EBMT 骨髄腫分科会. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998, 102: 1115-1123
前治療歴のない症候性多発性骨髄腫に対するボルテスミブ単独療法とデキサメタゾン併用療法 [3] Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Br J Haematol, 2005, 129:776-783.
[4] Chanan-kena A, Miller KC. ベルケイド.ドキシル.サリドマイド（VDT）は.再発難治性多発性骨髄腫患者に対する有効な救済レジメンである。Leuk Lymphoma, 2005, 46: 1103-1104.
[5] Berenson JR, Yang HH, Sadler K, et a1. 再発または難治性多発性骨髄腫患者の治療に対するボルテゾミブおよびメルファラン併用療法を評価する第 I/II 相試験 J Clin Oncol, 2006, 24: 937-944.
[6] Zhong Y P, Chen S L, Li X et al. 30 例の多発性骨髄腫の治療におけるボルテゾミブと他剤との併用療法の有効性. 中国内科学雑誌.2008年.47(2);137-138
[7] Bao L, Lu XJ, Zhang XH et al. 原発性多発性骨髄腫に対するボルテゾミブベースの併用レジメン. 中国内科学会雑誌.2008 年.47: 107-110