糖尿病の概要
糖尿病は、膵島β細胞の緩徐な自己免疫性障害により発症する。 糖尿病は、初期には明らかな自覚症状はないが、進行に伴い、過度の飲酒、摂食、排尿、体重減少などがみられる。 この疾患は、遺伝的要因、免疫的要因などにより発症する。治療としては、生活習慣への介入、血糖降下療法、免疫調整療法などがある。
定義
成人潜在性自己免疫性糖尿病（LADA）は、膵β細胞に対する緩徐な自己免疫性障害を特徴とする糖尿病の一種であり、臨床初期にはインスリン療法に依存しない。
米国糖尿病学会（ADA）はLADAを1型糖尿病のサブタイプに分類している。
病型分類
グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GADA）価による分類
LADA1型
GADA抗体価が180U/ml以上、すなわち高力価のLADAは、古典的な1型糖尿病に類似した臨床的特徴を有するが、膵島機能の低下はより急速であり、メタボリックシンドロームを伴う頻度は低い。
2型LADA
GADA力価＜180U/ml、すなわち低力価LADAで、2型糖尿病に類似している。
LADA抗体のタイプにより分類される。
GADA陽性LADA
最も典型的な臨床表現型であり、患者は若く、痩せており、β細胞機能が低く、膵島の減衰がより早い。
膜貫通蛋白7自己抗体（Tspan7A陽性）LADA
膜貫通蛋白7自己抗体（Tspan7A）を有するLADAでは、Tspan7A陰性の患者よりも膵島機能が急速に低下する。
その他
あまり一般的ではないが、LADA患者は単一蛋白チロシンホスファターゼ（IA-2A）、亜鉛トランスポーター8自己抗体（ZnT8A）、またはインスリン自己抗体（IAA）に対する自己抗体が陽性である。
発症年齢によるLADAの分類
成人LADA
成人LADAは発症年齢が18〜59歳で、β細胞機能が低下し、インスリン抵抗性が少なく、メタボリックシンドロームの合併が少ない。
高齢者LADA
LADAの高齢者の発症年齢は60歳以上であり、2型糖尿病の高齢者と比較すると、膵島機能、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、ヒト白血球抗原（HLA）の遺伝的特徴が類似している。
発生率
LADAは世界的に流行しており、中国におけるLADAの有病率は高い水準にある。
2016年の多施設フローデータによると、中国の新規1型糖尿病患者の65％をLADA患者が占めており、2018年の糖尿病フローデータによると、中国には1000万人以上の既存LADA患者がいると推測されている[1-3]。
単一のGADA抗体をスクリーニングした我々の多施設共同LADA研究では、18歳以上の初発2型糖尿病中国人患者におけるLADAの有病率は6.1％であり、30歳以上の初発2型糖尿病中国人患者におけるLADAの有病率は5.9％であった[1,4]。
病因
病因
LADAの発症には遺伝的背景が大きく関与しており、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子、特にHLA ⁃クラスII遺伝子など、1型糖尿病および2型糖尿病の感受性遺伝子が関与している。
LADAはT細胞を介する自己免疫疾患であり、自己免疫介在性糖尿病に属し、免疫学的特徴として膵炎と体液性免疫変化が挙げられる。
LADAの組織免疫病理学的特徴は膵島炎症であり、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD20+ B細胞、CD68+ マクロファージなど多くの種類の免疫細胞が膵島に浸潤している。
LADAにおける体液性免疫異常は、主に患者血清中の膵島自己抗体の存在によって示され、一般的な膵島自己抗体には、グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GADA）、インスリン自己抗体（IAA）、タンパク質チロシンホスファターゼ自己抗体（IA ⁃ 2A）、亜鉛トランスポーター8自己抗体（ZnT8A）などがある。
症状
主な症状
LADAは早期に自己免疫性insulitisとして現れ、臨床的には無症状のこともある。
臨床初期である非インスリン依存期では、2型糖尿病と同様の症状を呈し、自発性ケトーシス傾向はなく、病状の進行に伴い、多飲、多食、多尿、体重減少などの典型的な症状を呈することがある。
インスリン依存期になると、糖尿病性ケトーシスやアシドーシスを起こしやすくなり、多飲、多食、多尿の症状が増悪するだけでなく、吐き気、嘔吐、食欲不振、呼気の腐ったリンゴ風味などの症状がみられることがある。
随伴症状
LADAは、他の自己免疫疾患や自己免疫関連の抗体異常と関連している。 一般的な自己免疫疾患には、自己免疫性甲状腺疾患、セリアック病、アジソン病、自己免疫性胃炎などがある。
自己免疫性甲状腺疾患患者の症状は、疾患の種類に関連している。
橋本甲状腺炎の患者では、甲状腺腫、頸部痛、圧迫感、呼吸困難、嚥下障害などがみられる。病気が進行すると、徐脈、悪寒、粘液水腫、便秘などの甲状腺機能低下症の症状がみられるようになる。
中毒性びまん性甲状腺腫の患者には、いらいら、動悸、暑さへの恐怖、発汗過多、下痢、疲労、不眠などの症状がみられることがある。
セリアック病の患者は、下痢、腹部膨満感、腹痛、まぶたの青白さ、浮腫を伴うことがある。
アジソン病の患者は、疲労、食欲不振、吐き気、嘔吐、皮膚の色が濃くなることがある。
自己免疫性胃炎の患者では、腹痛、食欲不振、腹部膨満感、吐き気、嘔吐、黒色便、吐血、下痢、腹鳴がみられることがある。
合併症
LADA患者は、急性合併症（糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群）、慢性合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性足症など）、感染症などの糖尿病関連合併症を起こしやすい。 詳しくは糖尿病の項目「糖尿病」をご覧ください。
診療科目
診療科
内分泌内科
検査で血糖値の上昇や、飲み過ぎ、食べ過ぎ、尿量過多、体重減少などの症状がみられたら、早めの受診をお勧めします。
救急科
呼吸が深く速い、呼気がリンゴの腐ったようなにおいがする、眠気がある、意識がもうろうとしている、などの症状が現れたら、ただちに医療機関を受診することをおすすめします。
診療の準備
受診の準備：登録、書類の準備、よくある質問
医師へのアドバイス
医師の参考のため、血糖測定時刻と血糖値を記録しておくことをお勧めします。
準備チェックリスト
症状リスト
発症時期、特別な徴候や症状などに特に注意する。
血糖値異常はいつ発見されましたか？ 具体的な血糖値は？
過度の飲酒、摂食、排尿はあるか？
最近、体重の減少がありましたか？ 体重はどのくらい減少しましたか？
上記の症状はどのくらい続いていますか？
病歴チェックリスト
糖尿病の家族歴はあるか？
自己免疫性甲状腺疾患の既往はあるか？
自己免疫性胃炎の既往歴はあるか？
薬物または食物アレルギーの既往歴はあるか？
チェックリスト
過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参のこと
一般検査：肥満度など
臨床検査：血糖値、糖化ヘモグロビン、血清Cペプチド、膵島自己抗体、ブドウ糖負荷試験（OGTT）など。
投薬リスト
過去3ヵ月間に使用した薬、箱やパッケージで入手可能な場合は、診察時に携帯すること。
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬（DPP-4i）：セレギリン、サキサグリプチンなど。
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）：リラグルチド、デュラグルチドなど
ナトリウム-グルコース共輸送体タンパク質2阻害薬（SGLT2i）：ダグリフロジン、エンパグリフロジンなど
チアゾリジン系薬剤（TZD）：ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど
メトホルミン製剤：メトホルミンなど
グルコシダーゼ阻害薬：アカルボースなど
インスリン注射薬：血糖降下インスリン、メントールインスリンなど
免疫調節薬：ビタミンD、トレチノインなど
診断
診断は以下に基づいて行われる
病歴
本疾患の患者は以下の病歴を有することがある。
糖尿病の家族歴。
自己免疫性甲状腺疾患の既往歴。
自己免疫性胃炎の既往歴。
臨床症状
本疾患の初期には明らかな症状がみられないことがあるが、進行すると多飲、多食、多尿、体重減少などの症状がみられるようになる。
その他、甲状腺腫、腹痛、吐き気、嘔吐などの自己免疫疾患に伴う症状がみられることもある。
一般検査
体格指数（BMI）
患者の身長と体重から、BMI=体重(kg)/身長2(m2)の式でBMIを算出することができ、LADA患者のBMIは通常25kg/m2未満である。
臨床検査
血糖値
LADA患者では、空腹時血糖および食後血糖が上昇することがある。
糖化ヘモグロビン
糖化ヘモグロビンは、過去3ヵ月間の平均血糖値を反映します。 LADA患者では、糖化ヘモグロビンが上昇することがあります。
膵島自己抗体
膵島に対する自己免疫抗体は、グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GADA）、プロテインチロシンホスファターゼ自己抗体（IA-2A）、インスリン自己抗体（IAA）、膵島細胞抗体（ICA）、亜鉛トランスポーター8自己抗体（ZnT8A）など、LADAの診断において注目される。
Cペプチド値
LADA患者ではC-ペプチド値が低下している可能性がある。
経口ブドウ糖負荷試験（OGTT試験）
糖尿病の診断には、以下の事項に注意する必要がある。
検査前8～10時間の絶食、検査前夜12時以降の絶食。
検査当日はまず空腹時採血を行う。
75gのブドウ糖を250～300mlの温かい熱湯に溶かし、溶けてから5分以内に飲む。
一口目から計時を開始し、2時間後に血糖値を測定するか、30分後、1時間後、2時間後、3時間後に採血して血糖値を測定する。
検査中は喫煙、アルコール、コーヒー、紅茶は禁止とし、激しい運動は行わなかった[11]。
診断基準
LADAの診断基準は以下の通りであり、以下のうち3つを満たす場合に診断される。
発症年齢18歳以上；
膵島自己抗体陽性、または膵島自己免疫T細胞陽性；
糖尿病診断後、少なくとも6ヵ月間はインスリン療法に依存していない [1]。
鑑別診断
成人1型糖尿病
成人発症1型糖尿病は、長い非インスリン依存期を伴わず、自発性ケトーシス傾向を有する遅発性1型糖尿病であり、しばしば発症時にインスリン療法を必要とする。LADAでは自発性ケトーシス傾向はなく、通常、非インスリン依存期があり、その後インスリン依存期に移行し、しばしばインスリン療法を必要とする。
膵島機能低下を伴う2型糖尿病
膵島機能低下を伴う2型糖尿病は、2型糖尿病の後期に発症することが多く、インスリン療法を必要とするが、血清自己抗体が陰性であればLADAとの鑑別診断が可能である。
若年発症成人型糖尿病
若年発症成人型糖尿病は常染色体優性遺伝の疾患であり、2世代以上の家族歴がある。 発症年齢は通常25歳未満で、軽症であり、その多くはインスリン療法を必要とせず、自己抗体陰性であればLADAとの鑑別が可能である。
治療
治療の目的：血糖コントロール、自己免疫の調整、膵島機能の保護、合併症や併発疾患の予防とコントロール。
治療の原則：免疫調節、膵島保護、心・腎予後改善などの効果が期待できる血糖降下薬を選択し、血糖を個別にコントロールして目標値に到達させる。
生活習慣への介入
食事療法
健康的なライフスタイルを維持し、バランスのとれた食事を摂り、低塩、低脂肪、低糖の食事を勧める。
食事療法は規則正しく、少量ずつ、頻繁に行う必要がある。
運動療法
適切な運動はインスリンに対する感受性を高め、血糖コントロールに寄与する。
運動の方法や量は個人差があり、徐々に上達させ、継続することに注意が必要である。
中強度の運動を毎日60分続けることが推奨されている。
血糖降下薬
LADA患者のHbA1c値は通常7％未満にコントロールすることが推奨され、ほとんどのLADA患者では空腹時血糖値を4.4～7.2mmol/L、食後血糖値を10mmol/L未満にコントロールすることが推奨されている。
妊娠中の目標は、空腹時血糖を3.9～5.3mmol/L、食後1時間を6.1～7.8mmol/L、食後2時間を5.6～6.7mmol/Lにコントロールすることである[1]。
インスリン
インスリン療法は、膵島の休息を促進し、免疫寛容を誘導することにより、LADA患者の膵β細胞機能を保護することができる。
高力価のGADA、多発性膵島自己抗体、低C-ペプチド値、または血糖コントロール不良のLADA患者では、早期のインスリン療法開始が必要である。
GADAの力価が低く、C-ペプチド値が低い、あるいは血糖コントロールが良好な患者には、適切な経口血糖降下薬が利用可能である。
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬（DPP-4i）
DPP⁃4iはDPP⁃4酵素を不活性化し、GLP⁃1濃度を上昇させ、膵β細胞からのインスリン分泌を促進して血糖を低下させる。
禁忌がなければ、LADA患者はDPPo_2043i単独、またはセレギリン、サキサグリプチン治療などのこれらの薬剤との併用治療を選択することができる。
チアゾリジン（TZD）薬
TZD薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）は、細胞内のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を活性化し、インスリン感受性を高め、抗炎症作用や免疫調節作用を有する。
TZD製剤（ロシグリタゾンなど）は、禁忌がない場合にはLADAの治療に使用することができ、LADA患者の膵β細胞機能を保護する。
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）
GLP-1RAは、インスリン合成および分泌を促進し、グルカゴン放出を抑制し、食欲を抑制し、胃排出を遅らせ、血糖値を低下させる。
GLP_2043RA（リラグルチド、デュラグルチドなど）は、膵島機能が残っているLADA患者に使用できる。
ナトリウム-グルコース共輸送体タンパク質2阻害薬（SGLT2i）
SGLT2i（例：ダグリフロジン、エンゲレチン）は、近位腎尿細管Na⁃グルコース共輸送体を阻害し、尿中グルコース排泄を促進することにより血糖を低下させる。
SGLT2iは、C-ペプチド値が高く、心合併症と腎合併症を併発しているLADA患者や過体重の患者に対して考慮することができる。
ビグアナイド薬
メトホルミンの使用に禁忌がない場合、メトホルミンはLADAの治療に他の適切な薬剤と併用することができる。
グルコシダーゼ阻害薬
膵島機能が良好なLADA患者には、合併症の程度や血糖コントロールに応じて、グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）を3剤併用として考慮することがある。
免疫調節薬
ビタミンD
ビタミンD受容体（VDR）を介して抗炎症作用および免疫調節作用を発揮する可能性がある。
LADA患者の治療において、1α⁃ヒドロキシビタミンD3をインスリンと併用すると、インスリン単独投与群よりも空腹時Cペプチド値が改善することが示されている。
根茎ポリペプチド
レイゴン・テン・ポリグルコシドは、抗炎症作用と免疫調節作用を持つ伝統的な漢方薬である。
少量のRadix Rehmanniae Polyglucosideは、LADA患者の残存膵島β細胞の機能を保護することができる。
コンセンサスでは、LADAの治療には低用量のトレチノインの併用が試みられることが示唆されている[1]。
GADワクチン
膵島特異抗原GAD65ワクチンは、LADA患者の膵β細胞機能を保護するのに役立つ。
しかし、このワクチンはまだ研究段階であり、その有効性と安全性はまだ検証されていない。
モノクローナル抗体と細胞療法
抗CD3モノクローナル抗体、抗CD20モノクローナル抗体、幹細胞、制御性T細胞などの免疫療法はまだ研究段階である。
予後
治癒
LADAの根治療法はありませんが、積極的な治療により病気の進行を抑え、関連合併症の出現を遅らせることができます。
血糖コントロールが不良の場合、疾患は進行し続け、急性または慢性の糖尿病合併症を起こし、死に至ることもある。
危険
血糖コントロール不良の患者は、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの糖尿病の急性または慢性の合併症を発症する可能性があり、死に至ることさえある。
日常管理
日常管理
バランスの取れた軽い食事を維持し、タンパク質の供給を確保し、高糖分と高脂肪の食品を避け、より多くの高繊維質の食品を選ぶ。
食事の順番に注意し、野菜-肉-主食の順番で食べる。
油と塩分を控えた調理に注意し、1日に使用する食用油の量は30gまで、1日の塩分摂取量は6gまでとする。
アルコールの摂取は勧められない。
インスリンに対する身体の感受性を高めるために、適切なスポーツ運動を行うことができる[5-11]。
疾患のモニタリング
血糖コントロールが不良な場合は、コントロールできるようになるまで、医師の指示に従って毎日血糖をモニタリングする必要がある。
食事療法や運動療法を行う場合には、食事療法や運動療法を調整するために血糖値を定期的に測定する必要がある。
経口薬は空腹時血糖と食後血糖を定期的にモニターする必要がある。
インスリンを使用している場合は、運動や食事療法に合わせて血糖測定を行う必要がある。
経過観察
定期的な経過観察は、患者が血糖降下レジメンを調整し、合併症の出現を回避または遅らせるのに役立つ。
血糖値、糖化ヘモグロビン、C-ペプチド値、その他の検査は経過観察中に行うことができ、具体的な時間や検査は医師の指示に従う。
罹病期間が5年を超える患者については、糖尿病網膜症や糖尿病足を含む合併症の包括的なスクリーニングを少なくとも年に1回行う必要がある[1]。
予防
休養に注意し、夜更かしを避けるなど、良い生活習慣を身につける。
食事に注意し、過食を避ける。
心血管疾患や糖尿病性細小血管症を予防するために、血圧や血中脂質をコントロールする。