アラジール症候群は.表現型の慢性胆汁うっ滞の最も多い原因であり.多系統を含む優性遺伝性の疾患である。
本症候群は1969年にAlagilleらによって初めて報告され.さらに1975年に記述されました。Alagille症候群の関与する臓器は肝臓.心臓.骨.眼.顔などで.海外では約7万分の1の発症率と報告されています。中国では.近年この病気に注目が集まっており.その発症率の情報はまだありませんが.研究の結果.私たちの子供の慢性胆汁うつの原因としても重要であることがわかってきています。
慢性胆汁うっ滞は最も重要な原因の一つです。
症候性小葉間胆管欠損症,
末梢性肺を伴う胆汁うっ滞症
stenosis,
ALAGILLE-WATSON
syndrome
(AWS),
Intrahepatic
biliary
atresia,
Intrahepatic
biliary
dysgenesis
などで.そのうち症候群性胆道間膜欠損症はかつて最もよく使われていた。
これらの名称はいずれもアラジール症候群の全貌を反映しておらず.特に症例によっては間葉系胆管欠損症さえないこともあるため.現在ではアラジール症候群という名称が肝臓疾患.循環器.遺伝学の分野の文献でコンセンサスとなってきている。
肝臓の症状
患者の大半は.胆汁性鬱病の臨床症状で受診します。
黄疸は本疾患の最も顕著な症状の一つであり.その多くは乳児期早期.特に新生児期に高共役ビリルビン血症や閉塞性黄疸を呈します。
約半数の症例では.黄疸は乳児期を通じて持続し.一部の子供では徐々に消失することもあります。
痒みはアラジール症候群の顕著な症状であり.胆道性肝疾患の中では最も重症で.黄疸や胆汁うっ滞よりも顕著な場合が多いのです。
しかし.感覚神経が未熟なためか.生後3～5ヶ月までの小児にはほとんど見られず.幼児期以降に多く.黄疸のない患者でもそう痒症を呈することがあります。
脾臓肥大は初期には稀ですが.病気とともに進行し.約70％の患者さんに認められます。
アラジール症候群の患者さんでは.胆汁の蓄積による重度の高脂血症.特に血中コレステロールの上昇を認めることがあります。
重症例では.多発性黄色腫が見られることがあり.通常.生後数年の間に徐々に増加し.胆汁鬱滞が改善するにつれて消失します。
肝機能検査では.血液中のビリルビンが正常値の上限の30倍まで.胆汁酸が100倍まで上昇することがあります。
血中トランスアミナーゼ値も程度の差こそあれ上昇しますが.肝合成機能には影響がないことが多いようです。
凝固障害はよくあることですが.ビタミンK注射で改善されることが多く.ビタミンK欠乏による二次的なものであることが示唆されます。
肝疾患の重症度は.アラジール症候群の患者さんの予後を左右する大きな要因です。
末梢肺動脈の狭窄は.単独またはファロー四徴症.心室中隔欠損症.心房中隔欠損症などの心内系異常と合併して起こることがあります。
循環器系の異常は文献上85-95％の患者で報告されており.Alagilleらによって早期に診断された15人の患者のうち13人は粗い収縮期雑音を有していた。
その後の大規模なグループでの研究でも.85％の患者に心雑音が認められ.70％に無症状で進行性のない肺大動脈や末梢肺動脈の狭窄.12.5％に肺血管異形成.8.8％に重症のファロー四徴症が認められています。
心血管奇形もアラジール症候群の患者さんの予後を左右する大きな原因の一つです。
骨格症状
特徴的な翼状脊椎の症状は.患者の約33-87%に見られます。
骨格の異常は通常.臨床的に明らかではないが.レントゲンで発見される。
その他の骨格異常としては.指（足指）の骨の短縮.尺骨と橈骨の遠位の短縮.隣接する椎骨の癒合.第12肋骨の欠如.円錐の中心半透明化などがある。
また.アラジール症候群の患者さんは.重度の代謝性骨疾患.骨粗鬆症.病的骨折（特に大腿骨）を発症する可能性があります。
眼症状
角膜後輪は最も特徴的な眼球の変化です。
角膜内皮と色素層の海綿状組織の接合部に.シュワルベ輪と呼ばれる角膜後輪があります。
後胎環は患者の56C95%に見られるが.正常者の8C15%にも見られるので.その存在だけでは診断的価値は低く.他の異常が存在する場合にのみ関連するものである。
その他の眼異常としては.角膜強膜低形成を伴う緑内障（Axenfeld異常）.中胚葉低形成（Rieger異常）.視神経乳頭異常.小角膜などが挙げられますが.Alagille症候群の眼異常は臨床症状を伴うことはほとんどありません。
顔面症状
これらの特徴は.幼児期から見られることもあり.幼児期には突出した額と低形成の耳が最も多く.その他の特徴は年齢とともに顕著になってきます。
大人の場合.額はあまり目立たないが.顎が強調される。
頭部は側面から見ると扁平だが.耳は目立つ。
その他.耳の大きさ.繰り返す副鼻腔炎.中耳炎.甲高い声などの顔貌の特徴も報告されています。
多くの患者さんは.額が突出し.目が深く据わっているため.不気味な印象を与えています。
その他の症状
上記の5つの主症状に加えて.腎臓.膵臓.気管または気管支.空腸.回腸.脳血管などに何らかの異常が現れるのが二次臨床症状である。
腎臓の異常はアラジール症候群の40-50％に認められ.孤立腎.異所性腎.腎盂分岐.小腎.片腎.両側多嚢胞腎.腎臓発育異常が多く.気管気管支狭窄.空腸回腸狭窄・閉鎖.小結腸がみられる。
頭蓋内出血は最も重要な頭蓋内併発症で.頭蓋内の様々な部位に発生する可能性があります。
出血の多くは.重大な凝固障害のない患者さんで発生します。
頭部の外傷は.通常は軽微なものですが.場合によっては出血を伴います。
最近の分子生物学的研究や剖検所見と合わせて.頭蓋内血管の先天的な発生異常が関係しているのではないかと推測されていますが.これらの微小血管病変はMRIでも検出が難しいため.現状では予測・予防はできません。
頭部外傷後の凝固機構の良好な補正と注意深い観察により.死亡率や障害を軽減できる場合がある。
しかし.近年の研究により.アラジール症候群の患者さんの中には.乳児期初期に葉間胆管の欠損や減少が見られない場合があり.出生後に葉間胆管の欠損が徐々に起こることが分かってきました。
ある研究によると.生後6ヶ月までに肝臓穿刺生検を受けたのは.間葉系胆管欠損症の患者の約60％に過ぎず.生後6ヶ月以降は95％が肝臓生検を受けていることがわかった。
また.肝生検が2回行われた症例もあることから.肝内胆管の消失が徐々に進行している可能性もあります。
場合によっては.コンフルエント部に炎症性細胞の浸潤が見られることもあり.初期の線維化は見られないことが多い。
初期の線維化が見られる場合.合流部の線維化ではなく.副鼻腔の線維化として現れることがあります。
アラジール症候群の患者さんのごく一部には.病気の初期に小胆管の過形成が見られることがあり.胆道閉鎖症との鑑別が非常に困難な場合があります。
不思議なことに.加齢に伴い.ほとんどの場合.小葉間胆管の消失が徐々に進行するものの.肝硬変に移行することはほとんどありません。
古典的な診断基準は.肝組織生検で肝内小葉間胆管の減少または欠如を認め.慢性胆汁うっ滞.心雑音.蝶形骨.角膜後面胚輪.特異な顔貌など5大臨床症状のうち少なくとも3つを認め.他の可能な原因を除外することである。
現在では.腎臓の異常も主要な異常の一つに含める著者もいる。
肝生検で肝臓の小葉間胆管の数の減少や欠如が認められない場合.あるいは成人発症の若年性障害で肝生検を行わない患者もいるが.アラジール症候群の改訂診断基準では.主要基準のうち4項目以上を満たしていれば診断可能とされている。
Jagged1遺伝子に既知の変異がある場合.あるいは家族歴が陽性の場合.通常は主な基準のうち2つで診断が確定します。
アラジール症候群と他の高共役ビリルビン血症の原因との鑑別は困難である。
これは.アラジール症候群が多系統であるにもかかわらず.脊椎.眼科.腎臓の異常の変化が臨床的に重要でないことが多く.例えば乳児期早期には特徴的な顔貌は顕著でないためである。
早期診断の最大の課題は.胆道閉鎖症との鑑別です。
10例以上＋最近の診断例を報告したが.そのほとんどが胆道閉鎖症と診断された。
胆道閉鎖症は早期の外科的治療が必要であり.アラジール症候群と誤診して手術を行うと予後不良となることが報告されているため.両者を効果的に鑑別することが重要である。
肝吸引生検は鑑別診断に非常に有用である。
胆道閉鎖症は小胆管の著しい過形成を特徴とするが.アラジール症候群では.初期には肝内胆管の消失や縮小は見られないものの.小胆管の著しい過形成もまれである。
しかし.病理医は通常.葉間胆管にはほとんど注意を払わず.記載もしないため.診断の見落としにつながる。
したがって.臨床的にアラジール症候群が疑われる患者では.葉間胆管の欠如をよりよく識別するために.病理医に葉間胆管の観察を促し.小胆管と葉間胆管の区別をすることが重要である。
この遺伝子は.28bpから2284bpまでの26個のエキソンを含み.36Kbの遺伝情報を持ち.シグナルペプチドを含む大きな細胞外ドメイン.16個の上皮成長因子様反復配列を含む進化的に保存された配列およびシステインに富む領域を有する細胞表面タンパク質をコードしている。
Jagged1タンパク質とその受容体（Notch受容体）はともに細胞表面に存在し.リガンドと受容体の相互作用により.Notchタンパク質の一部が核内に入り.下流遺伝子の発現に影響を与えるという仕組みになっています。
この遺伝子は哺乳類のほとんどの組織で発現していることが分かっており.心臓.肝臓.骨.目.顔などの組織や臓器の成長・発達を制御するのに重要である。
報告されている変異の種類は.全遺伝子欠失.タンパク質切断変異（シフト変異.ナンセンス変異を含む）.スプライス変異.ミスセンス変異などである。
少数のアラジール症候群は.ノッチ受容体の変異によって引き起こされる可能性があります。
ほとんどの子どもは両親のどちらかがアラジール症候群で.角膜後輪や心雑音が多く.乳児期の一過性の胆汁うっ滞や蝶形骨も見られます。
本症は早期診断が難しく.胆道閉鎖症と誤診される可能性が高いため.臨床ワークアップでは警戒が必要である。
早期発見と正しい診断は.肝臓穿刺病理検査.眼科検査.脊椎レントゲン写真によって促進されます。