原発巣不明がん（CUPs）とは.従来の診断法では原発巣が特定できない転移性腫瘍の総称である。 原発部位不明がんは.全悪性腫瘍の約3～5％を占めています。 このタイプの腫瘍に共通する生物学的特徴は確認されていません。
しかし.腫瘍細胞自体の転移性資質.循環腫瘍細胞の場所特異的な形質転換.転移部位での発がん性の誘導など.さまざまな要因が.原発腫瘍が休んでいても腫瘍の転移拡大に寄与することが.最近の証拠によって示されています。
診断
原発部位が不明ながんの診断には.病理学的評価の助けが必要です。 病理学的特徴から.原発不明がんは
（1）高・中分化腺がん.
（2）低分化がん（低分化腺がんを含む）.
（3）扁平上皮がん.
（4）未分化腫瘍.
（5）神経内分泌分化がんに分類することができる。
免疫組織化学は.主に原発不明がんの発生組織を特定し.化学感受性が高く治癒可能な腫瘍（リンパ腫や胚細胞腫瘍など）を除外するために用いられます（図1）。 検査の結果.癌または腺癌と診断された場合.男性患者には前立腺特異抗原（PSA）の免疫学的染色を.腋窩リンパ節に転移のある女性患者には.ホルモン感受性腫瘍の除外と特定の治療のために.エストロゲンおよびプロゲステロン受容体の免疫学的染色を推奨します。
ケラチン（CK7.CK20）の染色は.原発巣の位置に関する情報を提供する可能性があり.クロモグラニンAやシナプトフィジンの染色は.主に神経内分泌の分化を判断するために使用されます（表1）。
遺伝子発現解析アッセイは現在.臨床医療市場に参入しており.主に原発巣が不明ながんの発生組織を特定するために使用されています。 これらの実験は.患者さんにおける原発性腫瘍の発生部位の可能性を特定するのに役立ちます。 しかし.原発巣特異的な治療法が転移巣に対して有効であるかどうかはわかっておらず.さらなる検証が必要である。
表1 起源不明がん患者からの生検のルーチン免疫組織学
図1 起源不明がん患者からの生検のルーチン免疫組織学
病期分類とリスク評価
起源不明がんは通常転移性腫瘍として分類され.このタイプのがん患者は一般に予後不良である。 しかし.適切な診断検査によって.一部の原発不明がん患者を選別することができ.それによって直接治療に役立てることができる。 以下の推奨事項は.日常的に実行可能な評価の選択肢を概説するものである。
（1）完全な身体検査（頭頸部.直腸.骨盤.乳房の検査を含む）.ルーチンの血液および生化学検査.胸部.腹部および骨盤のCTスキャン [IV, B].
（2）内視鏡検査は.徴候.症状または検査値異常の原則に従うこと。 男性患者には.α-フェトプロテイン（AFP）.ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）.血漿クロモグラニンA.前立腺特異抗原（PSA）の血清検査が.外来性胚細胞腫瘍.神経内分泌腫瘍.前立腺がんの有無や内分泌療法に推奨されます。
表2 原発不明がんの診断と病期分類のガイドライン
原発不明がん患者は.臨床的および病理学的特徴に基づいて異なるサブタイプに分類することができます（表2）。 少数派（15～20％）の患者は臨床病理学的サブタイプに分類され.良好な予後と関連している。 これらの患者は一般的に化学感受性が高く.治癒可能な腫瘍を有しており.疾患の進行は適切な集学的治療で十分に管理することができます。 <しかし.原発不明がんの患者さんの大部分（80～85％）は.この特定のサブタイプに当てはまりません。 これらの患者さんの治療に対する感受性は中程度であり.全生存期間中央値は一般的に1年未満（6-10ヶ月）です。 原発不明がんの患者さんでは.2つの予後グループがあります：（1）乳酸脱水素酵素（LDH）値が正常で生存期間中央値が1年の良好な状態（0-1）.（2）乳酸脱水素酵素（LDH）値が正常で生存期間中央値がわずか4ヶ月の良好な状態（0-1）.です。
図2 原発不明がん患者の臨床管理
原発不明がん患者の臨床管理に関する推奨事項は.一般的に.特定のサブタイプの特定.原発不明がんの除外.臨床における予後パラメータの使用などです（図2）。 原発不明癌患者の診断と病期分類のガイドライン（表2）。 CT/FDG-PETは.原発不明癌患者の臨床管理.特に頸部アデノパシーと単発転移のある患者に対して使用することができます。
治療
患者の臨床病理学的サブタイプや予後の特徴に基づいて.治療オプションを設計する必要があります。10-15%の原発不明がん患者は.原発不明がんがわかっている患者と同じオプション.すなわち.転移切除術で治療するべきです [III, B] 。30-60%の患者は.長期間の疾患コントロールを達成でき.臨床コントロールは長期生存へのキーです (Table 3). 最も臨床的なコントロールが長期生存の鍵である（表3）。 レトロスペクティブ分析によると.原発部位不明のがん患者の臨床行動.生物学的特徴.治療反応および転帰は.原発部位がわかっているがん患者のそれと有意な差はなかった。
表3 好リスクの原発不明がん患者の治療選択肢
臨床研究では.低リスクの原発不明がん患者は.複数の化学療法を組み合わせて受けても予後は期待できないことが分かっています。 最近のメタアナリシス研究では.原発不明がん患者の治療において.プラチナ塩.パクリタキセル.新規細胞毒性化合物（ゲムシタビン.ペリフロワーアルカロイド.イリノテカン）の有意な優位性は示されなかった。
低リスクの原発不明がん患者を対象に.ゲムシタビン/イリノテカンとパクリタキセル/カルボプラチン/エトポシドを比較した最近の無作為化前向き第III相試験では.毒性が低く.2つの治療レジメン間で生存期間に有意差は認められませんでした。 さらに.別の無作為化第II相試験では.シスプラチン-ゲムシタビン併用療法は.シスプラチン-イリノテカン併用療法よりも有効性／毒性比が優れていることが判明した。
現在.原発不明がん患者の主な治療目標は.症状の緩和とQOLの改善を伴う中等度の生存期間の延長のみです。 したがって.このような低リスクの患者には.より毒性の低い化学療法レジメンが第一選択となるはずである。
原発不明がん患者に対する標的薬剤の適応は不明である。 レトロスペクティブなデータでは.免疫組織化学や分子特性検査で「大腸がん」と診断された腫瘍は.大腸部位特異的薬剤（オキサリプラチンやイリノテカン）に治療的に反応することが示されている［IV.B］。 これらの実験データのサンプルサイズは非常に小さく.まだ検証する必要があります。
表4 原発不明な低リスクがん患者に対する一般的な低毒性緩和化学療法レジメン
臨床試験では.免疫組織化学やマイクロアレイ研究によって原発巣が疑われる患者には.化学療法と標的薬または部位特異的療法の併用が推奨される。 原発部位不明の低リスクがん患者に対する一般的な化学療法レジメンは.表4に示すとおりである。
治療効果判定
治療効果判定のための個別検査は.化学療法を2～3回行った後に行うことが推奨されます。 特に.低リスクながら過剰治療を受けた原発不明癌の患者には.生存の質について特別な注意を払う必要がある。
無症状の患者のフォローアップが必要であることを示唆するエビデンスは存在しない。 しかし.臨床症状に基づいて特定の検査を受けることが推奨される。