転移性腎臓がんの治療は.前立腺がんや膀胱がんと異なり.放射線治療や化学療法が効きにくいため.かつては泌尿器腫瘍医にとって重大な課題となっていました。 かつて転移性腎臓癌の分野ではインターロイキン-2やインターフェロンαが重要視され.文献によると客観的奏効率は5〜27％でしたが.この治療効果はほとんどの患者で軽度で短期間でした。
より良い結果を得るためには.しばしば高用量の治療が必要となり.重篤な毒性副作用があるため.ほとんどの患者さんが耐えられないのです。 このため.インターロイキン2やインターフェロンαに代表される免疫療法は.標的療法の登場とともに歴史の中に消えていった。
スニチニブに代表される標的治療薬の登場は.転移性腎臓がん治療の歴史において画期的な出来事であり.従来の治療法に比べて確実な有効性と安全性が認められたことから.米国をはじめとする各国のFDAからいち早く認可されました。
現在.転移性腎臓がんへの使用が承認されている標的治療薬には.sunitinib.sorafenib.pazopanib.axitinib.everolimus.tercirolimus.bevacizumabが含まれます。 現在.中国で販売されている主な薬剤は.スニチニブ.ソラフェニブ.エベロリムス.アキシチニブです。 これらの薬剤は.転移性腎臓癌のファーストラインおよびセカンドライン治療に広く使用されています。
1.スニチニブ
スニチニブ マラテ（商品名：ソータン スーテント.ファイザー株式会社）は.経口投与の低分子マルチターゲット型受容体チロシンキナーゼ阻害剤です。 抗腫瘍性血管新生作用と腫瘍細胞増殖抑制作用の多重作用がある。 抗がん作用を発揮する標的としては.血小板由来増殖因子受容体PDGFR（PDGFRα.PDGFβ）.血管内皮増殖因子受容体VEGFR（VEGFR1.VEGFR2.VEGFR3）.FMS様複合キナーゼFLT-3.コロニー刺激因子受容体CSF-1R.幹細胞因子受容体c-KIT.神経栄養学的 係数RET。
10年以上前から.国や地域の複数の診療ガイドラインにおいて.豊富な臨床エビデンスに基づき.進行性腎臓がんの第一選択薬として推奨されています。 その抗腫瘍効果は.主に血管新生と細胞増殖の抑制によってもたらされ.明細胞癌や明細胞癌の成分を含む腫瘍でより効果的である。
転移性腎細胞がんに対するスニチニブの一次治療としての国際多施設共同第III相臨床試験では.転移性明細胞がん患者750人が登録され.スニチニブ群とインターフェロンα群に1対1で無作為に割り付けられたが.いずれも全身療法を受けたことがない患者であった。 患者さんの年齢の中央値は60歳で.90％の患者さんが以前に腎臓摘出術を受けていました。
全生存期間の中央値は.スニチニブ群で26.4カ月.インターフェロンアルファ群で21.8カ月であり.試験終了時に対照群を治療群にクロスオーバーさせたことを考慮すると.さらに素晴らしいデータであった。 主な副作用は.好中球減少.血小板減少.下痢.手足症候群.高血圧などでしたが.ほとんどの副作用は安全で管理可能なものでした。
脳転移.身体状態不良.非クリアセルがん患者に対するスニチニブの有効性と安全性は.その後の拡大試験でさらに確認されています。 これらの研究に基づいて.ほとんどのガイドラインでは.スニチニブを転移性腎臓癌の第一選択治療薬として推奨しています。
2.ソラフェニブ
ソラフェニブは.RAFキナーゼ.血管内皮増殖因子受容体-2（VEGFR-2）.血管内皮増殖因子受容体-3（VEGFR-3）.血小板由来増殖因子受容体-β（PDGFR-β）.KIT および FLT-3 など.細胞内および細胞表面に存在する複数のキナーゼを阻害するマルチキナーゼ阻害剤。 ソラフェニブは二重の作用を有します。 による抗腫瘍効果。
1. RAF/MEK/ERKシグナル経路の阻害による腫瘍の直接的な増殖抑制。
2. VEGFRおよびPDGFRを阻害することにより.腫瘍の新生血管を阻害し.間接的に腫瘍細胞の増殖を抑制する。
免疫療法に失敗した患者.または免疫療法に適さない患者を対象としたソラフェニブ対プラセボの第III相試験では.無増悪期間の中央値がソラフェニブ群5.5カ月に対してプラセボ群2.8カ月となり.ソラフェニブは全生存期間の面でも患者に利益をもたらしました。 前治療歴のない転移性腎臓癌を対象とした第Ⅱ相試験において.ソラフェニブはインターフェロンアルファと比較して優れた有効性を示しませんでしたが.その後の転移性腎臓癌患者を対象としたソラフェニブの試験では.ソラフェニブの有効性は証明されませんでした。
しかし.その後のソータン抵抗性患者を対照としてソラフェニブを用いた第III相試験では.ソラフェニブはアキシチニブやターシロリムスに劣らない有効性を示しました。 ソラフェニブは.欧州のガイドラインでは二次治療薬として.米国および国内のガイドラインでは一次治療薬として推奨されています。
3.アキシチニブ
Axitinibもマルチターゲット型のチロシンキナーゼ阻害剤で.VEGFR1.VEGFR2.VEGFR3を阻害し.他のターゲットには弱い阻害作用を持ち.半減期が短い第2世代の経口選択性血管内皮増殖因子受容体阻害剤です。
転移性腎癌の二次治療におけるアキシチニブとソラフェニブの国際共同第Ⅲ相臨床試験では.一次治療のサイトカイン療法または標的治療が無効となった患者723名が登録され.無増悪期間の中央値はアキシチニブ群.ソラフェニブ群でそれぞれ6.7ヶ月と4.7ヶ月.また一次治療を受けたサブグループにおいては.ソラフェニブとアキシチニブ群でそれぞれ4.7ヶ月となり.二次治療のアキシチニブ群では.一次治療のソラフェニブとアキシチニブ群で.二次治療のアキシチニブ群とソラフェニブ群で.それぞれ4ヶ月となりました。 サイトカイン療法を行ったサブグループでは.無病期間の中央値は.アキシチニブ群で12.1カ月.ソラフェニブ群で6.5カ月であった。
一次標的治療薬を投与したサブグループでは.進行までの期間がそれぞれ4.8カ月と3.4カ月でしたが.最終的な全生存期間の解析では両者に有意差は認められませんでした。 本試験におけるグレード3以上の副作用は.主に下痢（11％）.高血圧（16％）.疲労（11％）であった。 吐き気.嘔吐.疲労はそれぞれ32％.24％.21％と様々な程度の患者さんが経験しています。 転移性腎癌のファーストライン治療におけるアキシチニブとソラフェニブの第III相臨床試験では.アキシチニブで得られた無増悪期間（time to progression-free disease）は非常に低いものでした。
病勢進行までの期間中央値は.axitinib群が10.1カ月.ソラフェニブ群が6.5カ月であり.axitinib群の方がやや長いものの.両者に有意差は認められず.axitinibとソラフェニブの初回治療としての効果に有意差はないことが示唆されました。 これらの知見に基づき.アキシチニブは多くのガイドラインで二次治療として推奨されています。
4.エベロリムス
エベロリムスは.経口のmTOR受容体遮断薬であり.第一選択のコンプレキシンキナーゼ阻害剤治療が無効となった患者さんにおいて.その有効性が確立されています。 本剤の第III相臨床試験では.抗VEGFR療法が無効となった転移性腎臓がん患者が登録され.その46％がスニチニブのみの投与.残りは他の2次.3次治療を受けていた。すべての患者は.エベロリムス＋最善の支持療法（BSC）群とプラセボ＋最善の支持療法群にランダムに割り付けられた。
無増悪期間の中央値は.治療群で4ヵ月.対照群で1.9ヵ月であった。 全身療法を受けたことのない転移性腎臓がん患者を対象にエベロリムスとスニチニブを比較した無作為化第II相臨床試験では.無病期間の中央値がエベロリムス群7.9カ月に対してスニチニブ群10.7カ月であり.初回治療としてはスニチニブがエベロリムスより有効であると示唆されています。 これらの研究に基づいて.ほとんどのガイドラインでは.エベロリムスを2次治療.3次治療.4次治療に推奨しています。