アデホビル（ホバリックス）の添付文書：遺伝毒性に関する項目には.「アデホビルはin vitroマウスリンパ球腫細胞アッセイ（代謝活性化あり・なし）において変異原性を示したが.in vivoマウス小核アッセイにおいて.アデホビルの2000mg/日までの用量では染色体破壊作用は認められなかった。 アデフォビルの用量は2000mg/日まで染色体破壊作用はなかった” “アデフォビルは.in vitroのヒト末梢血リンパ球において.代謝活性化を伴わずに染色体異常を誘発した。 サルモネラ・チフィムリウムと大腸菌を用いたエームス細菌復帰突然変異試験（代謝活性化の有無にかかわらず）において.アデホビルは変異原性を示さなかった。” この段落を読んで.とても怖くなる患者さんがいます。 しかし.「in vitro マウスリンパ球細胞アッセイ」.「in vitro ヒト末梢血リンパ球アッセイ」.「サルモネラ・チフィムリウムおよび大腸菌におけるエームス細菌復帰突然変異アッセイ」で “マウス小核アッセイ “のみin vivo動物アッセイである。 in vitro実験室試験の結果は.ヒトとの関連性が遠く.ヒトでの薬効を代表するものではないが.in vivo動物試験は.よりヒトでの薬効に近いものである。 また.指示書には試験管内実験で使用するアデホビルの用量が明記されていないが.一般に試験管内実験で使用される本剤の用量は.本剤による害を心配する必要がないため.非常に高い用量であることが多い。 また.in vivoマウス小核アッセイでは.アデフォビルを通常1日10mg投与するのに対して.小さなマウスに1日2000mgまで投与し.この高用量でマウスに染色体破壊が起こらなかったことから.アデフォビルには大きな遺伝毒性がないことが分かる。 添付文書の「生殖毒性」の項には.「アデフォビルを経口投与した場合.雄ラット及び雌ラットの生殖能及び生殖に影響を及ぼさなかった。 アデフォビルを経口投与した場合.ラット及びウサギにおいて胚毒性及び胚奇形は認められなかった。 妊娠ラットにアデフォビルを静脈内投与した場合.有意な母体毒性を示す用量（20mg/kg/day.ヒトの推奨治療量における曝露量の38倍）で胚毒性及び胎児奇形（全身性浮腫.陥没眼球.臍ヘルニア.キンクテール）の発現率の増加が観察された。 ヒトへの曝露量の12倍に相当する2.5mg/kg/dayの静脈内投与では.有害作用は観察されなかった。” この段落から.科学者がアデフォビルをヒトに使用する前に.雄ラットを含む広範囲な実験的研究を行い.雄ラットでは生殖能力や生殖に影響を及ぼさないことを発見したことがわかる。 雌の動物では.かなり高用量で胚にのみ影響が見られた。 この試験に基づいて.米国FDAはこの薬がヒトの胚に有害であることを懸念し.アデフォビルの妊娠中の安全性をクラスCに分類したのである。 添付文書の【妊娠中および授乳中の女性への使用】の項には.「アデフォビルは可能な限り妊娠中の女性には使用しないこと」「アデフォビルによる治療を受ける妊娠可能年齢の女性には有効な避妊を行うこと」と明記されています。 しかし.アデフォビルの治療を受ける男性には有効な避妊をするようにとの記載はなく.男性患者は本剤の治療中は避妊する必要はなく.妻が子供を産んでもよいということを示しています。 エンテカビル（ボルジン）添付文書：添付文書の「遺伝毒性」の項には.「エンテカビルはヒトリンパ球培養実験において染色体切断誘導因子であることが確認された」と記載されています。 エイムズアッセイ（S. typhi，大腸菌，代謝活性化剤使用・不使用），遺伝子突然変異アッセイ及びシリアンハムスター胚細胞トランスフェクションアッセイでは，エンテカビルは突然変異誘発剤であることは確認されていない。 また.エンテカビルは.ラットの経口投与小核アッセイ及びDNA修復アッセイにおいて陰性であった。” このパラグラフは.アデホビル（ホビリックス）のものとほぼ同じです。 ここで.ヒトリンパ球培養アッセイ.エイムズアッセイ.遺伝子変異アッセイ.シリアンハムスター胚細胞トランスフェクションアッセイ.小核アッセイを改めて説明する。 これらはすべて.ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）が推奨する薬剤遺伝毒性試験の標準組み合わせです。薬剤遺伝毒性試験の標準組み合わせに関する最新のICH要件.ICHS2 (R1) Guidelines for Genotoxicity Testing and Analysis of Results of Pharmaceuticals for Human Useには.次のように書かれています。 “疑わしい構造を持つ化合物は.通常.いずれかの試験の組み合わせの結果が陰性である場合.遺伝毒性がないことを示すのに十分である。” エンテカビルの複数の遺伝毒性試験の結果が陰性であることは.本剤が遺伝毒性を有さないことを示す。 添付文書の「生殖毒性」の項には.「生殖毒性試験において.エンテカビルをヒトの最大推奨用量1.0mg/日の90倍である30mg/kgまでの用量で4週間投与したところ.雄ラット及び雌ラットの生殖能力への影響は認められなかった」と記載されています。 ラットでは受胎能に影響はなかった。 エンテカビルの毒性試験において.ヒト用量の35倍以上までの用量で.げっ歯類及びイヌで精管の変性性変化がみられた。 サルの実験では.精巣の変質は認められなかった。” “ラットとウサギの生殖毒性試験において.最大200mg/kg/日.16mg/kg/日の経口投与.すなわちヒトの最大投与量1.0mg/日の28倍（ラット）.212倍（ウサギ）で胚・母体毒性は観察されなかった。 ラット実験において.雌ラットにヒト用量の3100倍相当量を投与したとき.胎児ラットにおけるエンテカビルの毒性作用（吸収）.体重減少.尾及び脊椎の形態異常及び骨化レベルの減少（椎骨.足指及び指骨）.並びに腰椎及び肋骨の付加が観察されました。 ウサギの実験では.ヒト用量の883倍の1.0 mg/日を投与した雌ウサギで.毒性作用（吸収）.骨化レベルの低下（舌骨）及び第13肋骨の発生率の増加が観察された。 出生前後のラットを用いたエンテカビル経口投与試験では.ヒトの1.0mg/日の94倍を超える用量を投与しても.子孫に影響を与えないことが確認された。 私たちのB型肝炎治療におけるエンテカビルの成人最大投与量は1mg/日ですが.上記の段落から.動物実験でエンテカビルをヒト推奨最大投与量の90倍投与しても.雄ラット.雌ラットに生殖能力への影響は見られなかったが.犬を使った齧歯類実験で精管の変性変化が見られ.サル実験では精巣に変化が見られなかったことが分かります。 とはいえ.動物実験で使用された用量は.ヒトの治療用量をはるかに超えていることがわかる。 したがって.ヒトの治療用量では.男性の生殖能力への影響はないと考えられます。 アデフォビル同様.エンテカビルもヒト治療量の883〜3100倍まで投与量を増やすと.動物で胚に何らかの影響を及ぼした。 そのため.米国FDAは本剤がヒト胚に有害であることを懸念し.エンテカビルの妊娠中の安全性をクラスCに分類しています。 添付文書の【妊娠中および授乳中の女性への使用】の項には.特に「妊婦におけるエンテカビルの作用は十分に検討されていない。 本剤は.胎児に対する潜在的なリスク・ベネフィットを十分に検討した場合にのみ使用すること。”と記載されています。 しかし.妻が子どもを産めない男性患者へのエンテカビルの使用や.男性患者の生殖能力に影響を与えるという指摘はない。
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