[治療の原則
I. 包括的な治療
パーキンソン病の運動症状と非運動症状の治療には.包括的かつ統合的なアプローチを採用する必要があります。 治療方法・手段としては.薬物療法.手術.運動療法.心理的サポートやケアなどがあります。 薬物療法が優先され.治療の主軸となりますが.手術は薬物療法を補完する有効な手段です。 現在の治療法は.薬物療法であれ外科手術であれ.患者さんの症状を改善するだけで.完治はおろか病気の進行を止めることもできません。 したがって.治療は現在だけでなく.長期的な利益を得るための長期的な管理が必要です。
薬物療法の原則
薬物療法の原則は.症状.労働能力.QOLの効果的な改善を目指すものでなければなりません。 早期の診断と治療が症状の改善につながり.また病気の進行を遅らせることができるため.推奨されています。 急性期の副作用を避けるため.また運動器合併症.特にアトピー性疾患の発症を回避または軽減するために.「満足な臨床効果を得るための最小量」の原則を達成するために.用量漸減を遵守する必要があります。
治療はエビデンスに基づいた医学に基づき.患者の疾患の特徴（振戦が優勢か強直性低運動が優勢か）や重症度.認知障害の有無.発症時の年齢.就労状況.併存疾患.薬の副作用の可能性.患者の希望.経済的余裕などを考慮し.できる限り回避.遅延.軽減するために個別に対応する必要があります 薬の副作用や運動合併症 抗パーキンソン病薬.特にレボドパは.離脱悪性症候群を避けるため.急に中止しないこと。
[薬物療法］。
パーキンソン病の経過は.臨床症状の重さによって.早期と中・後期に分けられます。すなわち.Hoehn-Yahrグレードl～2.5を早期.Hoehn-Yahrグレード3～5を中・後期と定義しています。 以下では.パーキンソン病の初期と中・後期について.それぞれ具体的な治療アドバイスを紹介します。
I. 初期のパーキンソン病に対する治療法
早期に診断されたら.できるだけ早く治療を開始し.病気の変調のタイミングをつかむことが.今後のパーキンソン病治療全体の成否に大きく関わってきます。 早期治療は.非薬物療法（病気に対する認識・理解.栄養補給.運動強化.病気克服への自信.さらに社会・家族の理解・ケア・サポートなど）と薬物療法に分けられる。 一般に.病気の初期には単剤療法が行われますが.少量の多剤（複数の標的を反映する）併用療法を最適化することで.最適な有効性と長い維持期間.そして最も低い運動合併症の発生率を達成することができます。
薬物療法には.疾患修飾薬と対症療法薬がある。 疾患修飾薬は.潜在的な疾患修飾作用に加え.症状修飾作用があります。症状修飾薬は.疾患の症状を大幅に改善するだけでなく.何らかの疾患修飾作用があります。
疾患修飾療法の目的は.病気の進行を遅らせることです。 MAO-B阻害剤では.selagiline + vitamin E（DATATOP）とresagiline（ADAGIO）が疾患の進行を遅らせる可能性について臨床試験が行われている。DR作動薬では.pramipexole CALM- PD研究およびropinirole REAL-PET研究は.疾患修飾作用の可能性を示唆しています。 また.コエンザイムQ10の高用量（1200mg/日）の臨床試験では.疾患修飾作用の可能性が示唆されています。
(i)好ましい医薬品の原則
1.早期発症の患者さんで.低知能をともなわない場合は.以下のような選択肢が考えられます。
(i) 非エルゴDRアゴニスト。
MAO-B阻害剤。
(iii) アマンタジン
レボドパの配合剤。
複合レボドパ＋カテコール-0-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤。 選択される薬剤は上記の順番ではなく.個々の患者さんによって異なります。 経済的な理由で高額な薬剤を購入できない場合はレジメン3が.運動症状や認知機能低下の大幅な改善を必要とする特殊な仕事をしている場合はレジメン4または5が.レジメン4を低用量のレジメン1.2または3と併用することが望ましいと考えられます。 振戦が顕著で.他の抗パーキンソン病薬が有効でない場合には.ベンゼドリンなどの抗コリン薬が使用されることがあります。
2.遅発性疾患や知能低下を伴う患者には.一般に複合レボドパ療法が望ましい。 症状の悪化に伴い.有効性が低下するため.DRアゴニスト.MAO-B阻害剤.COMT阻害剤を追加することがあります。 抗コリン薬は副作用が多いので.特に高齢の男性患者にはできるだけ避けた方がよいでしょう。
(ii) 治療薬
1.抗コリン剤：現在.中国では主にベンゼキソールが1～2mg.3回/日の用量で使用されている。 60歳未満の患者には.このクラスの薬剤を長期間適用すると認知機能が低下する可能性があることを説明し.定期的に認知機能を確認し.認知機能の低下が認められた場合には速やかに中止する。60歳以上の患者には.抗コリン剤を適用しないことが最善であると考えられる。 狭角緑内障.前立腺肥大症は禁忌である。
2.アマンタジン：1回50～100mg.2～3回/日.最終服用時刻は午後4時までとする。 運動機能低下.強直.振戦の改善効果があり.オクロノシスの改善に有用である（エビデンスレベルC）。 腎不全.てんかん.重篤な胃潰瘍.肝疾患のある患者には注意して使用し.授乳中の女性には禁忌とされている。
3.化合物レボドパ（ベンセラジド・レボドパ.カルビドパ・レボドパ）：初期用量は62.5-125.0mg.2-3回/日.徐々に増量し.十分な有効性と副作用のない維持量として.食前1時間又は食後1時間30分に服用すること。 以前は.早期の適用はオレキシアを誘発する可能性があるため.できるだけ遅延した適用が好まれたが.利用可能なエビデンスは.少量（≤400 mg/日）の早期の適用はオレキシアの発生率を増加させないことを示唆している。 レギュラーリリース製剤は作用発現が早く.放出制御製剤は維持期間が比較的長いですが.配合レボドパは作用発現が遅く.バイオアベイラビリティが低いので.特に2種類の投与形態を切り替える際には注意が必要です。 活動性の消化性潰瘍のある患者には注意して使用する必要があり.狭角緑内障や精神病の患者には禁忌とされています。
4.DRアゴニスト：現在.非エルゴット系DRアゴニストが.特に早期発症のパーキンソン病患者さんの病勢初期の選択薬として.ほとんど推奨されています。 なぜなら.これらの半減期が長い薬剤は.線条体シナプス後膜のDRへの「パルス」刺激を避けることで.運動合併症を予防または軽減することができるからです。 DRアゴニストの副作用は.変動性症状や運動機能亢進の発現率が低く.姿勢低下.足関節浮腫.精神異常（幻覚.食欲不振.性欲亢進など）の発現率が高いことを除き.配合剤のレボドパと同様である。
DRアゴニストには.bromocriptine, pergolide, d-dihydroergotocriptine, ergometrineなどのエルゴット系と.pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotine, apomorphineなどの非エルゴット系があり.DRアゴニストには.bromocriptineとergometrinがあります。 エルゴットDRアゴニストは心臓弁膜症や肺胸膜線維症を引き起こす可能性があるため.その使用は推奨されなくなり.中国ではペルゴリドの使用が中止された。
以下の非エルゴット系DRアゴニストは，中国で長年にわたり入手可能である。
ピベリジル徐放製剤：初期用量は1日1回50mgとし.副作用の出やすい患者には1日2回25mgに変更し.2週目に1日2回50mgに増量し.有効量は150mg/日を3分割経口投与し.最高用量は250mg/日を超えないものとする。
プラクソール：レギュラーリリースとエクステンデッドリリースの2つの剤形があります。 通常製剤の場合：初期用量は1日3回0.125mg（副作用の出やすい患者には1～2回）.1週間ごとに1日3回0.125mgずつ増量し.一般有効量は1日3回0.50～0.75mg.最高用量は4.5mg/日以下とする。
今後発売予定の非エルゴット系DRアゴニストは.①Ropinirole：初期用量0.25mg 1日3回.1週間ごとに0.75mgずつ増量し.1日3mgまでとし.一般有効量は3～9mgを3分割.最大1日24mgとする②Rotigotine：初期用量2mg 1日1回.1週間ごとに2mg増量し.初期には一般有効量を6mg/日.中長期では6mg/日投与する③Robotineは.初期用量と有効量に差異はない。 有効量は.通常.早期の患者さんで1日6〜8mg.中期から後期の患者さんで8〜16mgとされています。
中国で古くから販売されているエルゴットDRアゴニストがあります。
ブロモクリプチン：1日1回0.625mg.5日毎に0.625mgずつ増量.有効量3.75～15.00mg/日.3回に分けて経口投与する。
(ii) a-ジヒドロエルゴトクリプチン：1回2.5mgを1日2回.5日ごとに2.5mgずつ増量し.有効量30～50mg/日を3回に分けて経口投与する。 上記5剤の用量換算は.ピリベジル：プラミペキソール：ロピニロール：ブロモクリプチン：d-ジヒドロエルゴトクリプチン＝100：1：5：10：60）.個人差は参考程度にお考えください。
5.MAO-B阻害剤：主なものはシレジリン.レサジリンで.このうちシレジリンは通常放出型と口腔粘膜崩壊型がある。 シレジリン（通常製剤）の用法は.1回2.5～5.0mgを1日2回.朝と昼に服用し.不眠を避けるために夕方や夜には服用しない.あるいはビタミンE2000U（DATATOPプログラム）を併用する。口腔粘膜崩壊剤の吸収.作用及び安全性は.シレジリン通常製剤より優れており.1回25～25.50mg/日を用いる。 レジリンとして投与する場合の用量 用法・用量は.1日1回1mgを朝服用する。 胃潰瘍のある患者には注意して使用すること。 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）との併用は禁止されている。
6.COMT阻害剤：病気の初期には.患者さんの症状を改善するだけでなく.運動器合併症の発症を予防したり遅らせたりする可能性があるため.エンタカポン・ビドパ錠（エンタカポン／レボドパ／カルビドパの合剤.レボドパ量に応じて4剤に分割）等のレボドパ＋COMT阻害剤の併用が望ましいが.FIRST-STEPやSTRIDE-PDの しかし.FIRST-STEP試験やSTRIDE-PD試験では.entacapone bidopaの早期使用は運動器合併症を遅らせず.アトピー障害の可能性を高めることが示唆されており.まだ議論の余地があり.さらに検証する必要がある。
エントカポンとして1回100～200mgをレボドパと同じ回数.1日の服用回数が多い場合はレボドパより少ない回数で.レボドパと一緒に服用すること。 副作用として.下痢.頭痛.過度の発汗.口渇.トランスアミナーゼの増加.腹痛.尿の黄ばみなどがあります。 トルカポンは肝障害を引き起こす可能性があり.特に投与後3ヶ月間は肝機能を注意深く観察する必要があります。
II.中・後期パーキンソン病治療薬
中等症から進行性のパーキンソン病.特に進行性パーキンソン病の臨床症状は.疾患自体の進行だけでなく.薬剤の副作用や運動器の合併症の関与など.非常に複雑な要素を含んでいます。 中・後期パーキンソン病の患者さんの治療は.患者さんの運動症状の改善を追求し続ける一方で.一部の運動合併症や非運動症状を適切に管理することが必要です。
(i) 運動器合併症の治療
パーキンソン病の中・後期には運動合併症（症状の変動や運動障害）が多くみられ.薬の種類や量.頻度を調整することで症状が改善されるほか.脳深部電気刺激療法（DBS）などの外科的治療も有効です。
1.症状変動への対応：症状変動には.主に投与終了時の悪化とon/off現象がある。
投与終了後の悪化の処置は以下の通りです。
(1) 配合レボドパの1日の総投与量を増やさず.1日の投与回数を増やし.1回あたりの投与量を減らす（ただし.運動症状の改善効果がある場合に限る）.又は1日の総投与量を増やし（元の投与量が有意でない場合）.1回の投与回数を増やすこと。
(ii) レボドパの作用時間を延長するために通常製剤から放出制御製剤に切り替えることは.特に夜間の投与終了後の悪化が早期に始まる場合に望ましく.20％～30％の増量が必要（米国のガイドラインでは「オフ」期の短縮を考慮せず.証拠レベルCだが.英国NICEガイドラインでは病勢進行患者への使用が推奨されている。 第一選択としてではなく.レベルBのエビデンス)。
(iii) 半減期の長いDRアゴニストを追加する。プラミペキソールとロピニロールはレベルB.カルテゴリドとアポモルフィンはレベルC.ブロモクリプチンは「オフ」期間を短くせず.レベルCのエビデンスである。
線条体に持続的なDA作動性刺激をもたらすCOMT阻害剤を追加し.entocaponeをクラスAエビデンス.tolcaponeをクラスBエビデンスとして設定。
MAO-B阻害剤を追加する。レサジリンはレベルAのエビデンス.スルギリンはレベルCのエビデンスである。
(vi) レボドパの吸収と血液脳関門の通過に対する食事（タンパク質を含む）の影響を避ける；食事の1時間前または1.5時間後に本剤を服用することが望ましい；タンパク質を調整した食事が有効である場合がある。
(vii) 外科的治療は主に視床核（STN）に対するもので.DBSが有効であり.レベルCのエビデンスである。 オンオフ現象の管理はより難しく.DR作動薬の経口投与や.レボドパメチルまたはエチルエステル.DR作動薬（エルゴメトリン・エチオールなど）をマイクロポンプで持続注入する場合もある。
2.アイソキネティック障害の治療：アイソキネティック障害（AIM）は運動障害とも呼ばれ.ドーズ・ピーク・アイソキネティック障害.バイフェーズ・アイソキネティック障害.ジストニアなどがある。
ドーズ・ピーク・アイソキネティック障害の治療は.以下の通りです。
(i)配合されたレボドパの投与量を1回ごとに減量する。
レボドパ単剤の場合は.適宜減量し.DRアゴニストを追加するか.COMT阻害剤を追加する。
(iii) アマンタジンを追加する（エビデンスレベルC）。
クロザピンなどの非定型抗精神病薬を追加する。
レボドパ徐放性製剤を配合した場合は.徐放性製剤の累積効果を避けるため.通常製剤に置き換えること ⑤レボドパ徐放性製剤を配合した場合は.徐放性製剤の累積効果を避けるため.通常製剤に置き換えること。
二相性気分障害（投与初期と投与後期の両方の気分障害）の管理は以下の通りです。
(i) レボドパ徐放性化合物を使用している場合は.初期投与時のオクロノシスを効果的に緩和するために.できれば水性溶媒を用いた通常放出性化合物に変更すること。
(ii) 半減期の長いDR作動薬やレボドパの血漿クリアランス半減期が延長されたCOMT阻害薬の添加は.終末投与時の異状を緩和し.初回投与時の異状を改善するのに役立つ可能性があること。 DR作動薬やレボドパメチルまたはエチルエステルをマイクロポンプで持続注入すると.オクロノシスも症状の変動も改善されるが.同じ効果が得られるかどうか.現在.経口製剤が試験中である。
また.大脳基底核の非DA作動性に作用するアデノシンA2A受容体拮抗薬など.アテローム性ジスキネジアに対する他の薬剤の治療効果に関する臨床試験も進行中です。 朝型ジストニアの治療は.就寝時にレボドパ徐放錠または長時間作用型DRアゴニストを併用するか.起床前にレボドパ徐放錠または水溶液を併用し.「開口型」ジストニアの治療は.アトピー性ジストニアの治療と同じである。 DBSを中心とした外科的治療が有効な場合があります。
(ii) 姿勢バランス障害の治療
パーキンソン病における転倒の原因として最も多いのが姿勢バランス障害で.寝返りや立ち上がり.屈伸などの体位変換時に起こりやすいとされています。 アクティブな体重調整.ステップ.ストライド.コマンドを聞く.音楽に合わせて歩く.または拍手や物（本物または想像上のもの）を交差させることが効果的な場合があります。 必要であれば歩行器や車椅子も使い.しっかり保護する。
(iii) 非モーター系症状の治療
パーキンソン病における非運動症状は.感覚障害.精神障害.自律神経失調症.睡眠障害など多くの種類があり.積極的かつ適切な治療が必要です。
1.精神疾患の治療：最も一般的な精神疾患は.うつ病や不安神経症.幻覚.認知機能障害や認知症などです。 まず.抗パーキンソン病薬によって引き起こされる障害なのか.病気そのものが原因なのかを見極める必要があります。 前者の場合.患者の精神障害を誘発する可能性が高い抗パーキンソン薬として.抗コリン薬.アマンタジン.MAO-B阻害薬.DRアゴニストを順に減量または中止し.これらの措置にもかかわらず患者の症状が持続する場合は.パーキンソン病の運動症状を著しく悪化させない範囲で化合物レボドパを徐々に減量することがあります。 薬の調整が効かない場合は.患者さんの精神障害が病気そのものに起因している可能性が示唆され.対症療法的な薬物療法が検討されます。
幻覚・妄想にはclozapineやquetiapineが推奨され.前者は後者よりやや効果が高いが.clozapineは無顆粒球症を起こす確率が1〜2％あり.血球数のモニターが必要である。 うつ病および/または不安症に対しては.選択的SSRIのほか.DRアゴニスト.特にプラミペキソール（うつ病症状だけでなく運動症状も改善する）を使用することができる。 ロラゼパムやジアゼパムは.過敏な状態を緩和するのに非常に効果的です。 認知機能障害や認知症の治療には.リバスチグミンやドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害剤やメマンチンが適用されますが.中でもリバスチグミンはより強力なエビデンスを持っています。
2.自律神経失調症の治療：自律神経失調症の代表的なものとして.便秘.排尿障害.体位性低血圧などがあります。 便秘に対しては.水分.果物.野菜.食物繊維の十分な摂取と.ラクツロース（10～20g/日）.ドラゴンベラ錠.ルバーブ錠.センナなどの緩下剤が便秘症状を改善し.ドンペリドン.モサプリドなどの胃運動促進剤も追加することができる。 抗コリン薬を中止し.運動を増やす必要があります。
排尿障害における頻尿.切迫感.切迫性尿失禁の治療には.オキシブチニン.ブロモパミンタイレノール.トルテロジン.スコポラミンなどの末梢性抗コリン薬を.強制排尿筋の反射がないものにはコリン作動性製剤を投与します（ただし.パーキンソン病の運動症状を増悪させることがあるので注意が必要）。 尿閉が生じた場合は間欠洗浄カテーテル.前立腺肥大が原因の場合は重症例で必要に応じて使用することが望ましい 外科的な治療が行われることもあります。 体位性低血圧の患者は.塩分と水分の摂取量を増やすこと.横にならずに頭を高くして寝ること.伸縮性のあるズボンを着用してもよい.横臥位や座位から急に立ち上がらないこと.αアドレナリン作動薬のミドドリンが好ましく.最も効果がある.選択的末梢ドーパミン受容体拮抗薬のドンペリドンが使用できることもあります。
睡眠障害の治療：睡眠障害には.主に不眠症.急速眼球運動睡眠行動異常（RBD）.日中の過度の眠気（EDS）などがあります。 不眠症の最も一般的な問題は.睡眠を維持するのが難しいことです（睡眠の断片化とも呼ばれます）。 頻繁に目が覚めると.軽い睡眠中に振戦が再び出現したり.日中に服用したドーパミン作動性薬物の濃度が夜間に低下して夜間の寝返りが困難になったり.夜間尿が増加したりすることがあります。 パーキンソン病の夜間症状を伴う場合は.レボドパ製剤.DRアゴニスト.COMT阻害剤の追加投与が有効な場合がある。
スレギリンやアマンタジンを特に夕方に服用している場合は.まずスレギリンを朝または昼に.アマンタジンを午後4時までに服用するように時間帯を修正し.著しい改善が見られない場合は.減量または中止するか.短時間作用型鎮静剤の睡眠薬を使用します。 EDSは.パーキンソン病の重症度や認知機能の低下.抗パーキンソン病DRアゴニストやレボドパの使用と関連している可能性があります。 患者が服用後に眠気を感じる場合は.過剰摂取の可能性があり.投与量を減らすことでEDSの改善につながります。レボドパ徐放製剤は通常製剤の代わりに投与することもでき.投与後の眠気の回避や軽減に役立つ場合があります。
4.感覚障害の治療：感覚障害の代表的なものとして.低汗症.痛み・しびれ.レストレスレッグス症候群（RLS）などがある。 嗅覚低下症はパーキンソン病患者にかなり多く.運動症状発現の数年前に発症しますが.嗅覚障害を改善するための明確な対策はありません。
痛みやしびれは.パーキンソン病.特に進行したパーキンソン病の患者さんに多くみられ.病気によるものと.併発する骨や関節の病気によるものとがあります。 抗パーキンソン病薬治療の「オン」期に痛みやしびれが減少または消失し.「オフ」期に再発する場合は.パーキンソン病によるものと考えられ.「オン」期を延長するように治療を調整することが可能です。 一方.痛みやしびれの原因が他の病気などである場合は.それに応じた治療法が選択されることもあります。 RLSを伴うパーキンソン病では.入眠後2時間以内にプラミペキソールなどのDRアゴニストによる治療が非常に有効であり.レボドパの併用も効果的であるとされています。
外科的治療
パーキンソン病に対する脳深部刺激療法に関する中国の専門家によるコンセンサス」に記載されているように.薬物療法の初期効果が顕著な患者.長期治療の効果が著しく低下した患者.重度の運動変動やジスキネジアの患者には手術を考慮することがあります。 手術は運動症状を大幅に改善しますが.病気を治すことはできないこと.術後の薬物療法は必要ですが.それに応じて投与量を減らすことができることを強調する必要があります。
原発性パーキンソン病でないパーキンソン病重積症候群の患者さんは.手術の禁忌となります。 手術は手足の震えや筋緊張に有効であることが示されていますが.姿勢のバランス障害などの体性中軸症状には有効ではありません。 主な外科的アプローチには神経核破壊術とDBSがあり.DBSは比較的非侵襲的で安全かつ修正可能であることから.主な選択肢となっています。
標的は内側淡蒼球（GPI）.腹側中間核（VIM）.視床下核（STN）で.STNへのDBSは振戦.強直.徐脈.アキネジアの改善に最も効果的であるとされています。 術前のレボドパ感受性はSTN DBSの予後の指標であり（証拠レベルB）.年齢および罹病期間はSTN DBSの予後の指標であり.罹病期間の短い若年患者は罹病期間の長い高齢患者よりも改善する場合がある（証拠レベルC）.しかしGPIおよびVIM DBSの予後因子に関して推奨するには証拠が不十分である（証拠レベルU）。
リハビリテーション・運動療法
リハビリテーションや運動療法は.パーキンソン病の症状を改善し.さらには病気の進行を遅らせるために有効であると考えられています。 パーキンソン病の患者さんには.歩行障害.姿勢バランス障害.言語・嚥下障害などがあることが多く.それぞれの運動障害に合わせたリハビリテーションや運動トレーニングが可能です。 エアロビクス.太極拳.ジョギングなどの運動.言語障害訓練.歩行訓練.姿勢バランス訓練などを行うことができます。 日常的に守ることで.患者さんの介護能力の向上.運動機能の改善.薬の有効期限の延長につながります。
心理的サポート
うつ病は.パーキンソン病における運動症状の発現前と発現後の両方に発生する可能性があり.患者さんのQOLや抗パーキンソン病薬の効果に影響を及ぼす主なリスク要因の一つです。 したがって.パーキンソン病の治療は.患者さんの運動症状の改善だけでなく.うつ病などの精神障害の改善にも重点を置き.効果的な心理的サポートと抗うつ薬の投与を行うことで.より満足のいく治療効果を得ることができます。
ケアと配慮
また.パーキンソン病患者のQOLを維持するためには.専門医による投薬に加え.科学的なケアも重要です。 科学的なケアは.病気の効果的なコントロールや症状の改善に役立つことが多く.誤嚥や転倒などの事故の予防にも効果的です。
結論として.パーキンソン病の治療には.患者さんによって症状が異なり.治療に対する感受性も異なるため.絶対的な固定モデルは存在しないのです。 治療の必要性は患者さんによって異なりますし.同じ患者さんでも病気のステージによって治療の必要性は異なります。 したがって.一般論としてはこのガイドラインが適用されるかもしれないが.臨床現場では.患者の状態（重症度.症状の種類など）.治療に対する反応（効果の有無.作用発現期間.作用維持期間.「オン」「オフ」期間の延長）を詳細に把握することに留意する必要がある。 適用に際しては.患者さんの状態（重症度.症状の種類など）.治療に対する反応（効果.発症期間.作用維持期間.「オン」「オフ」の延長.副作用や合併症の有無など）.ご自身の治療経験などに留意する必要があります。