ネオアジュバント化学療法は.術前化学療法.導入化学療法.初期化学療法とも呼ばれ.手術前に全身性の化学療法剤を投与することを指します。 ネオアジュバント化学療法は新しい治療法ではなく.全身治療という意味でアジュバント化学療法とは異なる時期の治療を指します。
乳がんに対するネオアジュバント化学療法は.1970年代に始まりました。 乳がん治療における術後補助化学療法の確立に伴い.手術不能な局所進行乳がんに対するネオアジュバント化学療法が可能となり.この患者さんに対するネオアジュバント化学療法の普及は.化学療法による腫瘍縮小により手術が可能となり.患者さんのQOLの大幅な向上が期待できるようになりました。 その後.ネオアジュバント化学療法が腫瘍を縮小させ.乳房温存を達成することが臨床試験で示されています。 ネオアジュバント化学療法は.1980年代から手術不能な局所進行乳癌に使用され.優れた結果を得ています。
手術不能な局所進行乳癌に対するネオアジュバント化学療法の成功と乳房温存率の向上.さらにネオアジュバント化学療法の全身効果に優れていると思われる動物実験の結果.ネオアジュバント化学療法の適応を手術不能な早期乳癌にさらに拡大できないか.という疑問が生じています。 この疑問をエビデンスレベルで確認するために.1980年代半ばから一連の前向き無作為化比較試験が行われ.その中で最大のものはNSABPのB-18試験とB-27試験であった。
NSABP B-18試験は.3つの試験目的を持っていました。
(i)ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）による術前ネオアジュバント化学療法は.術後補助化学療法と比較して.患者の無病生存率（DFS）と全生存率（OS）を改善させるか。
(ii) ネオアジュバント化学療法に対する腫瘍の反応性と予後との関連性。
(iii) ネオアジュバント化学療法が乳房温存率を向上させることができるかどうか。
B-18試験では.751名の患者さんがACに対するネオアジュバント化学療法を.742名の患者さんがACに対する術後アジュバント化学療法を受けられました。 最新の発表データは.追跡期間中央値16年の研究です。ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法でDFSとOSに有意差はありませんでしたが.ネオアジュバント化学療法で病理学的完全奏効（pCR）を得た患者は.そうでない患者より予後が良好でした。ランダム化前に乳房温存手術の準備ができた患者に対しては.ネオアジュバント化学療法がそのグループの予後を改善させました。 B-27試験には2,411名の患者さんが登録され.ACネオアジュバント化学療法後に手術（AC→surgery）.AC sequential docetaxel (T) neoadjuvant chemotherapy後に手術（AC→T→surgery）.ACネオアジュバント化学療法後に手術.T adjuvant chemotherapy継続（AC→surgery→T）の3グループにランダムに割りつけられました。 27 本試験の目的は.手術可能な乳癌において.ACに加えてTを用いたネオアジュバント化学療法がDFSとOSを改善できるかどうかを評価することであった。
最新の発表データは.追跡期間中央値8.5年の研究によるものです。ACに加えてTを用いたネオアジュバント化学療法レジメンは.患者のpCR率を13%から26%に高めましたが.DFSとOSを改善することはありませんでした。 また.合計3,946人の患者を対象とした11の臨床試験のメタアナリシスでは.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法と比較してDFS.OS.無遠隔転移生存率を改善せず.むしろ局所再発のリスクを増加させることが示されました。 もちろん.ネオアジュバント化学療法で局所再発のリスクが高まるのは.乳房温存率の上昇や.臨床的完全寛解（CR）の患者さんの中に放射線治療のみで手術を受けなかった人がいることと関係があるかもしれません。
結論として.ネオアジュバント化学療法は全身療法を早期に行うことで予後を改善するという仮説はあるものの.この仮説を裏付ける大規模ランダム化比較試験はまだないため.現状ではネオアジュバントとアジュバントの化学療法にDFS.OSの差はないと考えられています。
ネオアジュバント化学療法の利点と欠点はまだ議論の余地がある。 国際的にほぼ合意されている利点は.腫瘍を縮小して手術を容易にすること.手術不能な局所進行乳がんの切除率を向上させ.腫瘍が大きい一部の患者の乳房温存の成功率を高めること.欠点は生体内での腫瘍の運搬時間の延長.効果のない患者の手術の遅延.材料の入手制限による診断ミス.予後が良いことなどが挙げられる。 デメリットとしては.生体内腫瘍のキャリーオーバーの長期化.効果のない手術の遅延.アクセス制限による診断ミス.予後良好の過剰治療.予後とプロトコルの選択の危うさなどが挙げられる。
ネオアジュバント化学療法は.乳がん治療の分野ではホットな話題であり.研究の焦点でもあります。ネオアジュバント化学療法に関わる会議のたびに.白熱した議論が交わされることもあります。 国内学会で頻繁に議論されるネオアジュバント化学療法に関する10のホットイシューを紹介します。
1.B-18.B-27でネオアジュバント化学療法がpCRを達成することで生存率が向上することが証明されたが.pCRが目指すところか。
B-18試験.B-27試験ともに.ネオアジュバント化学療法でpCRを達成した患者は達成しなかった患者に比べて有意に予後が良好であったことから.pCRを達成した患者は生存率が向上し.ネオアジュバント化学療法ではpCRを追求すべきゴールであり.pCR達成の可能性がある以上.ネオアジュバント化学療法は止めるべきではないとの考え方も示されています。
この問題に関してまず理解すべきことは.比較に関わったpCR患者とnon-pCR患者はともにネオアジュバント化学療法を受けていたこと.すなわち.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法の比較ではなく.2つのサブグループ間の比較であり.したがってpCRとnon-pCR間の比較からネオアジュバントまたはアジュバント化学療法の優位性について結論を導くことはできないことである。
また.B-18.B-27試験では.ネオアジュバントとアジュバントの化学療法でDFSとOSに差がないことが確認された。 pCR患者がネオアジュバント化学療法によって生存率を向上させるかどうかを理解するには.2つの可能性がある。 一つ考えられるのは.pCRを達成した患者はネオアジュバント化学療法で生存率が向上するが.患者の全生存率は変わらないので.pCRでない患者はネオアジュバント化学療法により生存率が低下したという結果にしかならないことである。 誰かが得をすれば.誰かが苦しむことで.全体として変化が起きないようにしなければならないのです。 もし.上記の推論が成り立つのであれば.pCR患者への利益は.大多数の非pCR患者の不利益に基づくことになる。
もう一つ考えられるのは.ネオアジュバント化学療法でpCRとなった患者さん自身にとっては.術後の化学療法がちょうどよく.患者さん自身の生存率は変わらなかったということです。 その意味で.ネオアジュバント化学療法は.予後良好で化学療法感受性が高く.アジュバント化学療法も有効な患者を選別するスクリーニング試験に過ぎず.ネオアジュバント化学療法が生存者数を増やすことはないのです。
倫理的には.「害を及ぼさない」ことが医療行為の最優先原則であるため.2番目のシナリオが望ましいと言えます。 さらに.臨床試験では.pCRの患者さんにもアジュバント化学療法が有効であること.pCR率を上げても全生存率が向上しないことが示唆されています。 B-27試験では.第2群はAC→T→手術.第3群はAC→手術→Tで.第2群はネオアジュバント化学療法にTを加えたためpCR率が26％.第3群はアジュバント化学療法にT.ネオアジュバント化学療法にACのみを用いたためpCR率が13％であった。 このことは.第2群におけるpCR率の上昇は.より効果的なTの添加によるものであることを示唆している。患者は.アジュバント化学療法においてもTの使用が有益であり.pCRは全生存期間を改善しなかった。
乳がん治療の目標は.患者さんのQOL（生活の質）と生存率を向上させることです。 pCRの患者さん全員が再発しないわけではなく.pCRのない患者さん全員が再発するわけでもない。pCRはDFSやOSを表すものではないので.乳がん治療の最終目標はpCRではなく.pCRは「追求してはいけない」ものなのです
2.アジュバント化学療法に適した乳がんは.すべてネオアジュバント化学療法で治療できるのですか？
ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法に適したすべての乳がんに行うことができる」という記述は.2006年の国際専門家会議（IEP）のコンセンサスに端を発しています。 国際専門家会議は2年に1回開催され.会議に出席する専門家は主に欧米などの先進国から参加しています。
まず.アジュバント化学療法の適応はネオアジュバント化学療法の適応と同じなのでしょうか？ 最新のNCCNガイドラインによると.術後補助化学療法の適応は.腫瘍1cm以上またはリンパ節転移のある患者.または腫瘍の大きさが0.6-1cmの高リスクの患者となっています。 St Gallenコンセンサスは.術後補助化学療法の適応を中間または高リスクの患者として提案しています。 最新のNCCNガイドラインとSt Gallenコンセンサスによると.ネオアジュバント化学療法の適応は.手術不能な局所進行病変の患者.または乳房温存を期待できるが腫瘍が大きすぎて温存が困難な患者となっています。
このことは.アジュバントとネオアジュバントの化学療法の適応が全く異なることを示しています。 第二に.術前化学療法の必要性の判断が非常に困難であることです。 術前にリンパ節転移の状態を正確に把握することができない.粗針吸引の結果が代表的でない.血管血栓の状態がわからない.大きいがin situが主体の腫瘍では術後補助化学療法を必要としない場合もある。
実際.2008年の国際専門家会議コンセンサスでは.現在のNCCNガイドラインやザンクトガレンコンセンサスと同様に.手術不能または乳房温存が期待できるものの.腫瘍が大きすぎて乳房温存ができない患者に対してネオアジュバント化学療法が適応されると改訂されました。
3.トリプルネガティブ乳癌はネオアジュバント化学療法で治療すべきか？
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の多くは基底細胞様乳がんで予後不良であるため.現在は化学療法が中心となっており.TNBCに対するネオアジュバント化学療法のpCR率は高く [9] .したがって.すべてのTNBCをネオアジュバント化学療法で治療すべきと考える学者もいます。 ネオアジュバント化学療法を実施する必要がある。 TNBCに対するネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法を比較したプロスペクティブスタディーはない。 しかし.TNBCでpCRの患者さんは予後が良いものの.pCRでない患者さんの大半は腫瘍の進行が早く.手術ができなくなることを示す研究もあります。 TNBCのpCR患者がネオアジュバント化学療法から「恩恵」を受けるとすれば.その「恩恵」は.一部の患者では効果がない.あるいは急速な進行という犠牲の上に成り立っているのです 実際.TNBCはpCR率に影響を与える1つの要因に過ぎない。 TNBCでpCRとなった患者は化学療法に感受性が高く.術後補助化学療法がよく効く。 さらに.TNBCのすべての患者がpCRを達成するわけではなく.非CR.あるいは無効な患者の割合も多く.この患者群は他の種類の腫瘍の非CR患者よりも進行が速いため.TNBCをネオアジュバント化学療法の適応にすることはできない。
予後不良でpCR率の高いヒト上皮成長因子受容体2（HER-2）陽性乳がん患者もネオアジュバント化学療法を行うべきと考える学者もいるが.これもTNBCと同じ誤解がある。 予後不良やpCR率が高いことは.ネオアジュバント化学療法の適応にはならない。
4.ネオアジュバント化学療法は.乳がんの最新治療コンセプトと古い治療モデルの衝突？
ネオアジュバント化学療法には「新しい」という言葉がついていますが.「最新の治療概念」というわけではありません。 ネオアジュバント化学療法は.1970年代にシクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル（CMF）化学療法が乳がんに対する術後補助化学療法として確立されて以来.手術不能の局所進行乳がんに対して使用されています。 ネオアジュバント化学療法のレジメンも.アジュバント化学療法におけるアントラサイクリン.パクリタキセル.トラスツズマブなどの標的薬剤の登場により更新されています。 ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法は.いずれも乳癌の包括的治療の重要な要素であり.ネオアジュバント化学療法は「最新の治療概念」ではなく.アジュバント化学療法は「古い治療モデル」でもありません。
5.ネオアジュバント化学療法は早期全身治療が可能なので.アジュバント化学療法よりも有効なのでは？
Fisherらは.乳がんの原発巣を切除すると「腫瘍増殖因子」が放出され.これが遠隔の「転移巣」の増殖を促進するが.原発巣の切除前に局所放射線療法や全身化学療法.内分泌療法を行うとこの「腫瘍増殖因子」を抑制できることを動物モデルで明らかにした。 原発巣の切除前に行う局所放射線治療や全身化学療法.内分泌療法は.この「腫瘍増殖因子」の放出を抑制し.「転移巣」の増殖を抑制することができます。
そのため.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも全身微小転移に有効であるとされ.ネオアジュバント化学療法は「リスク低減」であり.再発転移のリスクが高い人はネオアジュバント化学療法を受けるべきとさえ言われています。 では.実験動物で得られたこの結論は.臨床に適用できるのでしょうか？ ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも再発・転移のリスクを低減させるか？
実際.Fisher動物モデルでは.ヌードマウスの左右の脚に異なる数の腫瘍細胞を植え付けた結果.右脚に5〜7mm.左脚に3〜5mmの大きさの移植腫瘍ができ.右脚の大きな移植腫瘍を「原発部位」.左脚の小さな移植腫瘍を「転移部位」と定義しているか 右足の大きい方のグラフトを「原発」.左足の小さい方のグラフトを「転移」または「残存」と定義し.その後右足を切除して左足のグラフトの増殖を観察します。 したがって.いわゆる「転移」は「原発巣」からの転移ではなく.患者さんの実際の臨床状況とは一致しない。
実際.ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法に比べて全身治療期間をあまり進めません。 病理学的証拠（コアニードル吸引生検またはマクマートン生検と腫瘍組織のパラフィン・ヘマトキシリン染色および免疫組織化学分析）は.通常ネオアジュバント化学療法の1週間前に得られ.前リンパ節生検を行った場合はより長くかかることがあります。 一方.術後補助化学療法では.術後の回復と抜糸に2週間を要し.両者の差は最大でも1週間程度にとどまります。 しかし.ネオアジュバント化学療法は.局所治療を遅らせる。
ネオアジュバント化学療法は通常数ヶ月.場合によっては6ヶ月以上かかるため.体が腫瘍を運ぶ期間が著しく長くなり.同様に原発部位から血液中に腫瘍細胞が放出される可能性も高くなります。 さらに.ネオアジュバント化学療法に失敗した患者さんは.手術や治癒の道を永遠に失ってしまうかもしれません。 さらに重要なことは.大規模ランダム化比較臨床試験B-18.B-27の結果とメタアナリシスにより.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法ではDFSとOSに差がなく.ネオアジュバント化学療法は「リスクを低減しない」ことが明確に確認されたことである。 したがって.ネオアジュバント化学療法がアジュバント化学療法より優れているという主張は不適切である。
6.ネオアジュバント化学療法は生体内薬物感受性試験の最良のツールであり.特に最初のレジメンが失敗した患者には有益である？
ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法とは対照的に.有効性を評価できる病巣があり.したがってin vivo薬剤感受性試験を行うことができるという考え方は魅力的で.一部の学者がネオアジュバント化学療法を選択する重要な理由であると思われます。
しかし.現在の臨床試験では.ネオアジュバント化学療法に対する「in vivo薬剤感受性試験」は実際には実施不可能であることが示されています。 ドイツで実施された2,090名の前向き試験であるGeparTrio試験では.全例にドセタキセル＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド（TAC）によるネオアジュバント化学療法を2コース実施した後に有効性評価を行い.TACに反応しなかった被験者に対して.TACの有効性を評価しました。 患者さんは.TACを4コース継続する群と.交差耐性がないビンクリスチン＋カペシタビン（NX）の2群に無作為に振り分けられました。
その結果.TAC2クールで効果が得られなかった患者さんでは.最善の手段（超音波検査または身体診察）で評価した総合効果率（CR＋部分効果（PR））は依然として69.5％.pCR率は5.3％であり.NXに変更後の総合効果率は62.5%.pCR率は6%となり.両者に統計的な差は認められませんでした。 両者に統計的な差はなかった。 また.乳房温存率にも差はなかった。 この結果から.初期治療に失敗した患者さんは.元のレジメンを継続すれば効果が得られる可能性がありますが.交差耐性のないレジメンに切り替えても効果が得られない可能性が高いことがわかりました。
英国におけるネオアジュバント化学療法の薬剤感受性試験のもう一つの前向き研究であるAberdeen試験では.すべての被験者が最初にシクロホスファミド＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋プレドニゾン（cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + prednisone, CVAP）の4コースを受けた後.その後に 効果がなかった人はドキソルビシンに変更し.効果があった人はドキソルビシンまたはCVAP化学療法を4コース継続し.その後手術する方法に無作為に割り付けました。
その結果.初回治療で有効であった患者さんでは.ドキソルビシンに切り替えるとpCR率が15%から31%に上昇し.元のレジメンで有効であった患者さんは他のレジメンに切り替えるとより有効である可能性が示されました。一方.CVAP失敗例ではドキソルビシンに変更してもpCR率は2%にとどまり.これもGepartrioの結果と一致しています。 さらに.アバディーン試験では.CVAPによる初期治療が有効な患者さんがネオアジュバント化学療法を継続した場合.全治療の有効率は64％にとどまり.3.5％が病勢進行（PD）さえ起こしていることも明らかになりました。つまり.初期治療が有効だった患者さんの3分の1は.元のレジメンを継続すると効果がなくなるかPDまで進行してしまうということです。 これら2つの前向き研究は.ネオアジュバント化学療法によるin vivo薬剤感受性試験は.聞こえは良いが.臨床ではうまくいかないことを決定的なデータで裏付けている。
7.ネオアジュバント化学療法は過剰な化学療法や効果のない化学療法を回避できるか？
アジュバント化学療法の欠点は.標的病変がないことと.有効性の評価が難しいことであり.これはネオアジュバント化学療法の利点である。 しかし.これまでの解析で.ネオアジュバント化学療法の「薬剤感受性試験」は.効果のない化学療法レジメンや非効率的な化学療法を避けるための臨床ガイドにはならないことが示されている。 実際.ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法よりも盲点になっています。
第一に.術前のサンプリングが代表的でなく.リンパ節や血管血栓の状態が不明で.術前診断の誤りにつながること.第二に.効率を追求するあまり.ネオアジュバント化学療法がアントラサイクリン＋パクリタキセルで行われ.一部の予後良好な患者や主に管内癌に対して過剰治療となること.第三に.ネオアジュバント化学療法によって腫瘍の本来の情報が変わり.予後やその後の治療の選択肢に影響を与えること.があげられる。 これは.予後やその後の治療法の選択に影響します。 一方.アジュバント化学療法は.より正確な病理学的病期分類と腫瘍生物学を得ることができ.より個別化された治療戦略を開発することができます。
8.ネオアジュバント化学療法をフルコースで行わないと目標は達成できないのでしょうか？
ネオアジュバント化学療法の期間についてはまだ多くの論争があり.ある学者はネオアジュバント化学療法は目標を達成するために6~8コースあるいはそれ以上必要だと考えています。 乳がん治療の目的は.生存率を高め.QOL（生活の質）を向上させることであるはずです。 先に紹介したGeparTrioの試験でも.この問題が検討されています。 GeparTrio試験では.TAC2クールで治療された方を2群に無作為に分け.TAC4クール継続または6クールまで延長し.より多くのコースでpCRまたは乳房温存率が改善されるかどうかを検討しました。
その結果.ネオアジュバント化学療法のコースを延長しても.pCRや乳房温存率は改善せず.むしろ化学療法の毒性が増し.患者さんの手術や術後の回復に影響が出ることがわかりました。 術前治療の不十分なコースでpCRを達成できなかった患者さんでも.ネオアジュバント化学療法でpCRを達成できれば.術後補助化学療法で化学療法と同じ効果を得ることができるのです。 しかし.いたずらに治療期間を延長すると.当初は化学療法に感受性があった腫瘍細胞の一部に二次耐性が生じ.すでに縮小した腫瘍が再び成長し.さらには手術の機会を失うことになりかねません。
ネオアジュバント化学療法の「目標」はpCRではなく.外科的切除率を上げ.乳房温存率を向上させることである。 したがって.手術や乳房温存が可能な程度に腫瘍が縮小したら.手術のためにネオアジュバント化学療法を中止し.術後補助化学療法で治療方針を継続することが必要です。
9.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法の効果に差はないので.ネオアジュバント化学療法を選択してもよいのでは？
ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法ではDFSとOSに差はないが.個々の患者にとって.ネオアジュバント化学療法後に腫瘍が進行すると.乳房温存や手術の機会が失われ.早期乳癌は局所進行.あるいは転移性となってしまい.不必要なネオアジュバント化学療法は病理病期診断やその後の治療の複雑性を高めることになる。 “Do no harm “はヒポクラテスの誓いの最初で最も基本的な原則ですが.術後化学療法と比較して患者さんにメリットがあるとは思えないのに.なぜ乳房温存や手術を失うリスクを負ってまで治療を遅らせるのでしょうか？
さらに.医師と患者の間に緊張が走り.「証明の逆転」が起きている現在.早期の手術可能な乳がんに対するネオアジュバント化学療法中に腫瘍の進行や転移まで「証明」することはできるのか。 特に一次病院にとっては.盲目的なネオアジュバント化学療法がもたらすかもしれない法的問題を最優先する必要がある。
10.ネオアジュバント化学療法は.2つの異なる治療法を比較するのに最適な方法ですか？
乳がん治療の最終目標はOSの改善であるべきですが.OSのフォローアップには10年以上.あるいは数十年を要し.時間とコストがかかりすぎるのです。 DFSはアジュバント化学療法におけるOSの代理として用いることができるが.DFSのデータも数年間のフォローアップが必要である。 ネオアジュバント化学療法では.pCRをOSの代替指標とすることができ.数ヶ月でpCRのデータが得られるため.効率が大幅に向上し.コスト削減にもつながります。 このような有利な条件から.ネオアジュバント化学療法はスクリーニング治療の最適な試験場と言えます。 しかし.まだ考慮しなければならない問題があります。
まず.臨床試験である以上.倫理委員会を通じた同意取得.リスクコミュニケーション.患者さんからのインフォームドコンセントが必要です。 第二に.pCRを達成した患者さんがすべて再発しないわけではなく.また.再発しなかった患者さんがすべて再発するわけでもありません。 したがって.pCRはOSに代わるものではなく.ネオアジュバント化学療法によってスクリーニングされた治療レジメンは.長期追跡調査におけるOS結果によって確認する必要があるのです。
まとめると.ネオアジュバント化学療法の適応となるはずである。
(i) 切除率向上のための手術不能局所進行乳癌。
(ii) 手術可能な早期乳癌で.患者さんが乳房温存の強い希望を持ち.腫瘍の大きさを除く他のすべての基準を満たす場合.乳房温存の成功率を向上させるため。
(iii) 正規の手続きに則って設計された臨床試験であること。 これらは.最新のNCCNガイドラインやネオアジュバント化学療法に関するザンクトガレンコンセンサスの原則でもある。
ネオアジュバント化学療法については.冷静に判断し.原則を厳守し.乱用せず.できることなら手術の機会を失わず.できることなら乳房温存の機会を失わないようにしなければなりません。