1.クリニカル・プレゼンテーション
頭部のCTやMRIの普及により.皮質下の白質障害を検出することが可能になっています。 CTとMRIで融合した白質変化（WMC）の診断価値がないことを.一般にleukoaraiosis（LA）と呼んでいる。 Marieは.脳の脳室周囲と冠状領域にある融合したWMCを.初めて海綿状と呼んだ。 この海綿状疾患は高血圧と強く関連しており.認知症.パーキンソン症候群（PD）様の歩行障害.仮性球麻痺などを伴うが.必ずしも脳卒中様の症状が出るわけではない。 現在.BDは.非脳卒中性脳室周囲白質脳症とラクナ状態脳卒中を区別するための命名法として主に用いられています[1-3]。
LAは高齢者や認知症患者に多く.画像診断では境界の乏しい.斑状のびまん性白質障害が認められます。 頭部CTでは.アルツハイマー病（AD）患者で最大30%.血管性認知症（VD）患者で最大70%.通常の高齢者では最大15%のWMCが検出されます。 WMCの症状としては.思考力の低下.認知機能の低下や認知症.強直.反射の活発化.バビンスキー徴候陽性などの両側錐体筋膜徴候.動作緩慢.強直.歯車現象.振戦.咬合反射陽性などの偽球麻痺徴候.強い叫び.構音障害.嚥下障害.うつ.そして脳卒中のリスク増大が挙げられます。 DeGrootら[6]は.1077人の無作為化高齢者を対象に.脳室周囲および皮質下のWMCが神経心理学的検査と関連し.重度の脳室周囲WMCを持つ人々は精神運動速度.全脳認知機能が著しく損なわれることを明らかにした。 記憶操作と比較して.認知プロセスの速度を伴う操作は.WMCの人々でより深刻に損なわれていた。
2.神経病理学
BDの病理検査では.脳組織の小動脈のフィブリノイドとヒアルロン酸変性.小動脈の内膜下肥厚.白質障害が確認されています。 罹患した皮質下血管や小梗塞動脈の硬化と脱髄.脳組織におけるミクログリアの活性化.まばらな白質領域に見えるマクロファージのクラスターなどが見られる。 ラクナ梗塞を伴うことが多い。 皮質下のU線維は関与しない[1, 2, 7]。
Rosenbergら[7]は.マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）とBDの関係を調べ.BD患者のミクログリア／マクロファージマーカー（PG-MI）陽性細胞が.傷ついた小動脈付近に顕著で.白質内にびまん性に分布することを明らかにしました。 Stromelysin-1.あるいはマトリックスメタロプロテアーゼ3（MMP3）はマクロファージで見られたが.白質グリオーシスでは見られなかった。 Vintersら[8]は.虚血性血管性認知症（IVD）の患者20名（68-92歳）の剖検材料を研究し.複数の虚血性脳障害が進行性認知・記憶障害を引き起こす可能性と.ADの神経心理障害を増悪させることを発見しました。 中枢神経系では5例に嚢胞性梗塞がみられ.ラクナ梗塞と微小梗塞が多かった。遠位中隔の海馬の損傷は11例にみられた。 多発性ラクナ梗塞は.しばしば重度の動脈硬化と小動脈硬化を伴っていた。1人の患者は.重大なアミロイド脳血管障害と重度のAD変化を有していた。IVDは.CNSの広範囲の虚血性微細損傷と関連しており.海馬の損傷率は50％以上であった。
ある著者らは.血管障害の追加により.軽度AD患者の海馬CA1領域における高リン酸化タウタンパク質の蓄積を悪化させるが.重度のAD患者（CA2/3.CA4領域）では二重らせんマイクロフィラメント（PHF）形成の程度を減少できることを発見した。 esiriらは脳血管障害認知症の高齢患者24人と脳血管障害のない患者19人.認知症と脳血管障害がない患者18人を対象とし 脳組織標本を採取した患者では.主に皮質下のWMCや微小梗塞の形で微小血管症が認知症の既往と関連していることがわかった。 Snowdonらは61人のAD患者を対象に.基底核.視床.深部白質に位置するラクナ梗塞の患者はラクナ梗塞のない患者と比較して認知機能が劣り.認知症の発生率が高く.ラクナ梗塞を有する患者はADにおける神経病理的損傷が少ないと報告した。 家族性微小血管症には脳卒中や認知症を合併するものが多く.脳実質障害を伴う微小血管症の重症例では常染色体優性脳出血合併アミロイド脳血管障害-オランダ型（HCHWA-D）.皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（CADASIL）など[8]がある。
3.ニューロイメージング
LAにおける画像変化は.頭部CT上.境界のはっきりしない.斑状のびまん性白質低密度として認められます。 頭部MRIの検出率はさらに高く.対応する長いT1およびT2信号.またはiso-T1および長いT2信号が見える [4, 5]。 Sultzerら[9]は.VD患者11人の各葉の代謝率を調べるためにPETを用いて.皮質の代謝率低下は皮質下WMCの重症度と相関するが.皮下WMCと皮質代謝率には不均質性があると見いだした。 全脳皮質代謝の平均値は.損傷のない患者に比べ.前部皮質下領域の脳室周囲にWMCを持つ患者で有意に低い値を示した。 大脳基底核または視床海綿状梗塞の患者は.損傷のない患者と比較して.前頭葉皮質の代謝率が有意に低かった。 神経行動スコア.言語出力スコア.不安・抑うつスコアはWMCの重症度と相関した。Sultzerらは.VD患者の皮質代謝障害は皮質下虚血WMCと関連しており.前頭皮質の代謝は皮質下核の病的変化の影響を特に受けやすいと示唆した。 全WMCは側頭葉の代謝低下と関連しているが.前頭葉のWMCは大脳の代謝低下と最も明確に関連している。 大脳基底核／視床領域のラクナ梗塞患者を単独で調べたところ.同側の前頭葉皮質の代謝が有意に低下していることがわかった。 線条体前部PVHは同側の前頭皮質代謝の低下と関連していた[9]． Tzourioら[5]は834人（63-75歳）の高齢者を対象に，WMCが脳血流速度（CBF-V）と強く関連していることを明らかにした． 高血圧による小血管症がCBF-Vや脳血流の低下を招き.最終的にWMCになる可能性がある。
4.病態の解明
白質障害のメカニズムは不明であり.LAの病態には虚血性障害が存在する可能性があると一般に考えられている。
4,1 解剖学と生理学
皮質下白質虚血は.主にオリゴデンドロサイトとミエリン鞘の破壊が原因である。 白質は主に神経線維.軸索.グリア細胞からなり.神経細胞の細胞質.シナプスは含まれない[10]。 白質への血液供給は.ほとんどが脳表面の軟膜動脈の穿通枝に由来する。穿通枝はクモ膜血管から直角に発し.脳表面の垂直部分を横切って有髄線維に沿って白質に入り込んでいる。 これらの血管は垂直に短い枝を出して白質に供給しており.1本の穿通動脈の各短枝は円柱状の代謝ユニットを形成している。 側脳室壁に隣接する白質への血液供給は.脳室下動脈の脈絡膜動脈または線条体動脈の終末枝に由来している。 DeReuckらは.このような血管形成の結果.血管周囲の白質領域が動脈境界領域（または分水嶺）として.全身的または局所的なCBFの減少に対して特に脆弱になることを示唆した。 高齢者や高血圧患者における白質血流量の減少の背景には動脈硬化があり.その他の要因としては加齢に伴う血管の屈曲や伸長があげられる。 しかし.van de Bergh, de Reuckらは.上記の心室由来の血管は動脈ではなく静脈であるとし.脳室周囲白質領域は吻合がないため中程度の流量減少の影響を受けやすい「遠位供給領域」であると示唆している。 前毛細管に吻合があっても.1本の貫通動脈は1つの代謝単位にしか血液を供給しない。 大脳皮質のすぐ隣の白質（幅3-4mm）はU線維と呼ばれ.U線維を損なわないように.白質を横断する長い穿通動脈と大脳皮質に隣接する短い穿通動脈の両方から供給されている[1, 3]．
一般に.皮質下構造は認知プロセスのスピードや記憶機能に関連していると言われています。 皮質下構造の白質は.皮質下領域と脳室周囲領域に分けられる。 皮質下領域はU線維の密集した短いループからなり.一方.脳室周囲領域は線条体などの皮質下構造と大脳皮質とをつなぐ多くの長い結合線維からなる。 皮質下のWMLは主に弓状のU線維からなる短い皮質-皮質間の結合を乱し.脳室周囲のWMLはより離れた皮質領域を結合する長い連合束を乱す。 認知機能は精神運動速度に最も大きく関与しており.皮質下認知症は認知過程の遅滞が支配的である[1, 6]。
4.2 正常な頭蓋内圧水頭症とLA
Romanは正常頭蓋内圧水頭症におけるLAのメカニズムを提案した。第1に.脳室内に脳脊髄液が蓄積すると.脳室周囲の脳実質の間質圧が上昇し.白質虚血に至ることが挙げられる。 正常頭蓋内圧水頭症の患者さんにシャント手術を行うと.白質への正常な血流が認められ.症状が著しく改善され.それに伴いLAの重症度も改善されます。 その2.脳室管の境界の変化。 隣接する脳実質への脳脊髄液の漏出は.脳室管膜細胞の構造変化の結果であると考えられる。 加齢に伴う穿通動脈の変化や血液脳関門（BBB）の変化により.過剰な間質液の再吸収が妨げられることがあります。 脳浮腫はLAに先行することがあるので.一過性の脳浮腫はLAの変化を増悪させることがある。 頭部CTで見られる低輝度変化は.毛細血管のタンパク質透過性が上昇する全身性高血圧の患者さんのように.高血圧やBBBの変化により漏出する可能性があります。 一過性の高血圧は.体液の浸潤やタンパク質の漏出を引き起こすこともあります。 間質性白質水腫は.静脈還流の障害の結果として起こることもある[3]。
4,3 マトリックスメタロプロテアーゼとLA
Rosenbergら[7]は.20種類以上の細胞外マトリックス分解中性プロテアーゼのファミリーであるMMPが.アストロサイト.内皮細胞.ミクログリアおよびニューロンから分泌される可能性があることを示唆した。 脳虚血は.脳卒中発症後24-48時間でMMP9を上昇させ.MMP2は発症7日後の外傷修復期と嚢胞形成期に上昇させることが知られています。 MMP遺伝子ファミリーのもう一つのメンバーであるMMP3は.多発性硬化症患者のマクロファージやAD患者の神経細胞に存在し.細胞外マトリックスの破壊力が強く.関節炎や乳房組織の変性と関連している。 このように.MMPはミエリン鞘の崩壊に関与し.白質障害を引き起こす可能性がある。
4,4 動物実験
Kurumataniら[11]は，成体モンゴルスナネズミの両側頸動脈をクランプし，慢性脳組織低灌流モデルを確立し，LAと側脳室拡大を認めた． 低灌流2ヶ月後のミエリン塩基性タンパク質（MBP）.神経ミクロフィラメントH（NFH）.グリア原線維酸性タンパク質（GFAP）レベルの変化を測定したところ.MBPとNFHは減少し.GFAPは増加することが判明しました。 MBPの変化はNFHの変化に先行し.慢性的な低灌流状態における白質変化は主にミエリンの変化であることが示唆された。
久村ら[12]は.ネコの全脳虚血120分後の皮質灰白質および皮質下白質の脱分極に伴うカルシウムイオン濃度を調べ.虚血導入後.灰白質の直流電位が数分かけて急速に低下することを見いだした。 少し遅れて.白質にも同様の変化が見られた。 灰白質における細胞外カルシウムイオン濃度は急速に減少したが.白質における細胞外カルシウムイオン濃度は20-30分間増加し.その後ゆっくりと減少し.血管閉塞後わずか60分で最小値になった。 カルシウムイオンの小さな遅延型膜貫通変化は.中枢白質伝導束の遅延型虚血膜機能障害と関連していると提唱されている。
5.治療と展望
Vintersは.BD患者ではアミロイド脳血管障害（CAA）の変化がよく見られるので.出血性脳卒中発症のリスク上昇を避けるために.脳室周囲WMCが著しい高齢者では抗血小板療法は勧められないと報告した[13]。LA患者では抗凝固剤の適用により脳出血リスクが著しく高くなると報告した[1]。