急性前骨髄球性白血病（ALP）は.あらゆる年齢の患者さんに発症する悪性白血球疾患であり.AMLの約5～15％を占める特異なサブタイプです。 APLは.15番と17番の染色体転座という特定の染色体異常によって特徴付けられるようです。
この遺伝子の変化により.正常な細胞増殖が阻害され.骨髄における白血球前駆体の成熟が妨げられ.最終的に癌につながる。
APLの初診時に脾腫を認めることは稀で.出血傾向が強く.DICの発生率が高い。ALP患者の約10～30％が導入療法前または治療中に出血により死亡する。WBCが高いと腎不全.呼吸不全を起こしやすい。 細胞障害性薬剤で寛解を誘導した場合.早期死亡率が高くなる。 ALPの寛解導入には.All-trans retinoic acidやヒ素酸がうまく使われていますが.寛解導入には時間がかかります。 近年.13例のAPLに対して.レチノイン酸.ヒ素酸.低用量化学療法の「スモールトライアド」による治療を行い.寛解導入までの期間が短く.完全寛解までの期間が著しく早く.アポトーシス細胞の分化が著しく早く.DICなどの各種併発症も少なくなっています。
臨床データです。
I. 症例：APLの13例はすべて当科で治療した初発患者である。 男性8件.女性5件であった。 年齢は3歳から39歳までで.平均年齢は23歳でした。 全例が1987年の白血病の化学療法に関する全米シンポジウムの診断基準に合致していた。
II.治療：レチノイン酸：50mg/m2 /d-.3回経口投与.持続的誘導終了。 亜ヒ酸：0.15mg/kg/d-点滴静注.計15日間 HAC三剤併用化学療法：高トリグリセリド：1mg/d-点滴静注.1～7日間。 シタラビン：150mg/d-1～7日間点滴静注。シクロホスファミド：600mg/d-.1日.3日.5日の点滴。15日間が1コースで.完全に骨髄が戻った人には1コース後に集中治療が開始されます。 1年目は1ヶ月間隔.2年目は2ヶ月間隔.3年目は3ヶ月間隔で治療しました。
APL13例すべてに.ヒ素酸.レチノイン酸.低用量化学療法が行われた。 以下のような結果が得られました。
13日：DICは消失し.すべての凝固指標は正常となった。
7日目：総白血球数が低下し始め.1日おきに20×109/L。
14日目：平均白血球は2.5×109/Lに低下した。
9日目：骨髄の初期顆粒球の粗いasplenophilic顆粒が減少し始め.核が分裂してラクナール.単核様—分化が促進される。
13日目：血液像が寛解している。
平均15日間の骨髄寛解。 13日目に早期寛解。
ディスカッションを行います。
急性前骨髄球性白血病APLは.さまざまな年齢の患者さんが罹患する可能性のある悪性白血球疾患であり.AMLの特定のサブタイプとして.AMLの約5％から15％を占めています。APLには明らかに何らかの染色体異常遺伝子変換があり.第15染色体と17染色体の転座が見られ.この遺伝子変化によって正常細胞の増殖が抑制されていることが分かっています。 この遺伝子の変化により.正常な細胞増殖が抑制され.骨髄における白血球前駆体の成熟が損なわれ.やがて癌につながる。
臓器腫大を伴うAPLの初発症状は稀で.出血傾向が強く.DICの発症率が高く.APL患者の約10％～30％が導入療法前または治療中に出血により死亡する。高WBCは腎不全.呼吸不全の素因となる。 細胞障害性薬剤で寛解を誘導した場合.早期死亡率が高くなる。 APLの寛解導入にall-trans retinoic acidとsuboxoneが成功して以来.寛解導入に時間がかかり.APLの治療はretinoic acid単独での分化誘導よりも3剤併用療法が望ましいとされています。 ATRAによる初期M3寛解は70-90%の患者で平均30日以上達成できることがデータで示されていますが.それでも20-30%は再発し.再発時にATRAと化学療法に戻ると寛解が得られにくいことを示唆する研究もあります。 亜ヒ酸単独で寛解期間が30日以上という情報があります。 さらに.亜ヒ酸には.腎毒性.肝毒性.息切れ.発熱.筋肉痛などの副作用がある。 ヒ酸の使用期間を短くすることで.これらの副作用が軽減されることは間違いない。 そのメカニズムは.3つの異なるメカニズムが病巣細胞に作用することで.その分化と調節が促進され.治療観察統計では巨核球の減少がなく.血小板の回復が速いためと考えられている。 治療統計では.巨核球の減少は見られず.血小板は急速に回復した。 その後.赤色系統が増殖し.初期顆粒球の細胞質内の粗いasplenophilic顆粒は9日間で完全に消失した。 解析：M3肥満の小葉有核顆粒球は.溶解とアポトーシスにおいて.細胞質内の非特異的顆粒が少なく.そのトロピズム.貪食.殺傷.その他の抗炎症機能は.完全に失われてはいないが不完全であると思われ.さらなる調査が必要である。
トリプルセラピーの作用機序：レチノイン酸の作用経路は主に3つあります。
(i) 分化誘導：ナイーブな白血病細胞が.成熟顆粒球に向かって形態的および部分的に機能的に分化し.その後死んで.最終的には正常な造血によって寛解するように見えるようにする。
(ii) プログラム死の誘導：プログラム死は.アポトーシスとも呼ばれ.非病理的な細胞死の一形態である。 主に核クロマチンの凝集.核の断片化.細胞質液胞の変性.核内エンドヌクレアーゼの特異性を高めた制御小胞の出現によって発現する。
(iii) 白血病の細胞増殖の抑制.in vitroの研究では.レチノイン酸がHC-L60細胞の増殖を抑制することが示されている。 レチノイン酸でCRを達成したAPL患者では.骨髄のCfu-Lコロニー数が減少し.以前に抑制されたCfu-GMコロニー数が著しく回復した。
ヒ素の主な作用機序は.腫瘍細胞の消滅がDNA損傷を引き起こし.細胞の伝導性を変化させ.PML-RARαの融合を減少させ.白血病細胞の分化とアポトーシスを導くアポトーシスと呼ばれる過程によって誘導される。造血微小環境への影響は.in vitroおよび動物実験で.接着分子の減少.腫瘍細胞に供給する血管の選択的遮断による非PML-RARα依存性の抗白血病作用が示された。 in vitro試験で活性酸素.in vitro試験で線状立体障害.腫瘍細胞の血液供給血管の内皮細胞のアポトーシスを促した。 コンソリデーション療法は.独自の治療メカニズムで.化学療法後に生じる副作用を伴わない遺伝的寛解を示唆するものです。
少量の化学療法を追加することで.APLの寛解導入が有意に早まりました。 細胞分化のアポトーシスが著しく促進される。 ヒ素とビンクリスチンによるAPLの治療は.寛解までの期間を短縮し.単独.ビンクリスチン.ヒ素酸の治療による毒性副作用を軽減し.臨床的に成功を収めている。 また.白血病の治療において.古代のヒ素剤と現代医学を融合させた新しい方法です。