腎細胞癌（RCC）の一般的な3つの主要組織型は.順に明細胞性腎細胞癌（CCRCC）.乳頭状腎細胞癌（PRCC）.疑細胞性腎細胞癌（CPRCC）です。
その他.腎集合管癌（CDC）.粘液性尿細管紡錘細胞癌（MTSCC）.MiTF/TFE3遺伝子転座を伴うRCCなど.稀なRCCが存在します。
RCC発症の分子遺伝学の理解が進むにつれ.近年.明細胞乳頭状腎細胞がん.尿細管嚢胞性腎細胞がん.末期腎疾患に伴う腎細胞がんなど.多くの新しいRCCのサブタイプが同定され.それぞれが独自の臨床病理学的特徴.予後的意義.分子遺伝的背景を持っていることがわかってきています。
また.他の部位が原発の悪性腫瘍も腎臓に転移することがあります。
腎細胞癌の正確な組織学的鑑別診断とサブクラス分類は.患者の臨床管理の指針となる重要なものである。
しかし.腎細胞癌の様々な組織学的サブタイプの間には形態学的な重複が多く.遠方への転移や周囲の臓器から直接広がった特定の腎腫瘍は.光学顕微鏡では原発性腎腫瘍との区別が極めて難しいため.補助的診断手段.特に免疫組織化学染色（IHC）が腎腫瘍の鑑別診断に大きく役立っています。 (i)
腎腫瘍の診断によく用いられる免疫組織化学的マーカー
RCCマーカー（Renal
Cell
Carcinoma
Marker）
RCC
Maは.ヒト腎臓の近位尿細管のブラシボーダーにある糖タンパク質抗原に対する抗体である。CD10は.約100kDの大きさのII型細胞表面糖タンパク質分子で.正常な腎臓組織では.近位尿細管の上皮ブラシ境界と糸球体ポドサイトに発現している。
KSCはカドヘリンのサブユニットである。
PAX-2
は.腎臓の発生と成熟に関連する核内転写因子で.ほとんどの腎臓上皮性腫瘍で核内発現しています。
PAX-8
も
PAX2
と密接に関連する核内転写因子で.腎臓腫瘍での発現プロファイルは
PAX2
と類似しています。
Cytokeratin
(CK)
腎臓腫瘍の鑑別には.様々なタイプのCKの発現を用いることができ.最も広く研究されているのはCK7である。
vimentin
広範囲の間葉系マーカーであるvimentinは多くのRCCで発現している。
cd117
は複合膜貫通型受容体をコードする癌原遺伝子タンパク質で.消化管間葉系腫瘍の診断に広く用いられており.大部分はCytokeratinである。
TFE3.TFEB.カテプシン-K（ヒストンK）Xp11.2転座腎細胞がん
融合遺伝子転写因子の核発現で免疫組織化学的に特徴づけられる
TFEBは.t(6;11)(p21;q21)転座を有する腎細胞がんで顕著に過剰発現するもう一つの融合遺伝子転写因子で.免疫組織化学によるTFEBの核発現は.このサブタイプのRCCの診断になる。
カテプシン-Kの免疫組織化学的染色は.MiTF/TFE3転座を有するRCCと他のRCCとの鑑別に有用である。
AMACRは.脂肪酸合成を制御するミトコンドリア酵素で.正常腎臓では近位部に発現している
S-100A1
は.S-100
ファミリーのメンバーで.細胞の増殖や分化を制御する機能を持つ。S-100A1
は.腎実質管状細胞の核と細胞質に広く発現している。
CD82は転移抑制遺伝子である。
炭酸脱水酵素（CA
IX）は.細胞増殖.接着.浸潤を制御する複雑な膜貫通型酵素タンパク質である。 (ii)
腎腫瘍の鑑別診断における免疫組織化学染色
Clear
cell
RCC
vs
smutty
cell
RCC
Clear
cell
RCCとsmutty
cell
RCCは全く異なる腎細胞癌のサブタイプであり.古典的組織学的文脈で両者を区別することは難しくない。
時には.2つの腫瘍が.明瞭な細胞質.明瞭な細胞境界.顆粒状の好酸性細胞質など.鑑別診断を困難にするような形態的特徴を重複して示すことがあります。
しかし.予後に関しては.前者の5年生存率が100％.10年生存率が90％となるなど.明細胞RCCよりも疑細胞RCCの方が有意に良好であり.両亜型を正確に区別することが重要である。 Suspicious
cell
RCC
vs
eosinophilic
adenoma
Suspicious
cell
RCCとeosinophilic
adenomaはともに遠位尿細管から発生し.形態学的および免疫表現型の特徴が一部重複しています。
RCCの好酸球性サブタイプは.どちらも顆粒状の好酸球性細胞質を有し.細胞の輪郭がはっきりしないため.好酸球性腺腫との鑑別が困難である。
典型的な好酸性腺腫の一部の局所領域では.RCC腫瘍細胞と同様の明確な核周囲のハローを示すことがあります。
好酸性腺腫は通常良性腫瘍であるのに対し.RCCは通常.肉腫様脱分化と遠隔転移の可能性を持つ低悪性度腫瘍である。
特に難しい症例では.形態学的特徴と適切な免疫組織化学的マーカーを組み合わせることで.予測的な診断が可能になります。
ほぼ全ての好酸球性腺腫はCK8とCK18を発現し.傍核と膜周囲の球状粒状染色パターンを特徴的に示す。
前述したように.CK7.S-100A1.CD82の組み合わせは.Suspicious
Cell
RCCと好酸球性腺腫の鑑別に役立つと考えられる。
両者ともCD117,
KSCを発現し.Vimentinを発現しないのは.おそらく共通の組織遺伝学的起源を反映しており.これらのマーカーの組み合わせにより.他の腎腫瘍との鑑別に役立つと考えられる。 乳頭状RCCと粘液性尿細管紡錘細胞癌（MTSCC）の比較
乳頭状RCCは.間質性泡沫細胞凝集体を伴うか伴わない繊毛性血管軸と.局所尿細管形成や局所粘液分泌などの特定のまれな特徴を持つ広範な乳頭形成によって特徴付けられる。
腫瘍細胞は細い管状と紡錘状で.局所的な乳頭と泡状の細胞凝集が見られます。
近年.MTCSSのmucus
less
subtypeや低悪性度紡錘細胞の病巣を有する乳頭状RCCが報告されているが.乳頭状RCCもMSTCCも時に高悪性度紡錘細胞の肉腫性分化が見られることがあり.両腫瘍は明らかに形態的に重なり.特に腫瘍が特定の異常性を示す場合は時に鑑別困難な場合がある。
免疫表現型の特徴についても.両者には顕著な類似性があり.近位尿細管と遠位尿細管の分化を示す程度の差はあるものの.その傾向は認められます。
実際.MTSCCは乳頭状RCCの形態的変種である可能性を示唆する著者もいるが.遺伝的特徴はこの仮説を支持しない。細胞遺伝学的解析では.乳頭状RCCは通常7.17染色体獲得とY染色体喪失を呈し.MTSCCではほとんど見られない現象である。
透明細胞RCC
VS
MiTF/TFE3転座RCC
VS
上皮性RCC
MiTF/TFE3転座型RCCは.小眼球転写因子（TFE3.TFEBなど）の転座を伴うRCCとして最近報告されたグループです。MiTF/TFE3転座型RCCは.形態学的には明細胞RCC.特にFuhrman核グレードの高いCCRCCと容易に混同し.免疫組織化学染色では特徴的に強い
免疫組織化学的染色により.特徴的な強い核内拡散性のTFE3またはTFEBの発現を示すことは.遺伝的転座RCCの確定診断に不可欠である。
また.前述のように.小眼球転写因子の下流にある標的タンパク質であるカテプシン-Kの発現が他のRCCとの鑑別診断に寄与している。
正常RCCと異なり.MiTF/TFE3転座を有するRCCは通常CKやEMAの発現が少ないか局所的にしかなく.特に特定の稀なTFE3融合型やα-TFEB融合型RCCは広域ケラチンをほとんど発現せず.HMB-45などのメラニンマーカーを異常発現し.これにより腎血管平滑筋脂肪腫（AML.特にその純上皮性亜型）と鑑別診断されうる（注1）。
EAMLは.形態学的には豊富な細胞質を持つ上皮細胞の固い斑状の集まりとして現れ.免疫組織化学的にカテプシン-K.HMB-45を発現するが.筋原マーカー（SMA.Desminなど）は少なく.CKや腎腫瘍マーカーは発現しない。
一方.MiTF/TFE3転座を有するRCCの大部分は.分化に特徴的なTFE3またはTFEBの核発現に加え.PAX-8.CD10.AMACRを発現しています。 腫瘍の起源を示唆するような組織学的特徴がない場合.免疫組織化学的パッケージの使用により.この2種類の腫瘍を区別することができる。ほとんどの腫瘍は.腎実質の大部分を占める間葉系細胞のパッチがびまん性に浸潤していることが特徴である。
UroplakinIIIは.尿路上皮癌の約57-100%を染色する.より特異的なマーカーであり.高分子量ケラチン（HWCK）とトロンボモジュリン（Thrombomodulin）は.尿路上皮腫瘍が発現するより敏感なマーカーであると思われる。
HWCKとトロンボモジュリンは.尿路上皮癌の80-90%と68%にそれぞれ発現しており.より感度の高い腫瘍発現のマーカーであると思われる。
これらのマーカーは.RCCではCK7とHWCKを除いてほとんど発現せず.一方.尿路上皮がんでは.RCC
Ma.CD10.PAX-2.PAX-8などのRCCマーカーは通常発現しない。 乳頭状RCC
VS
後方腎腺腫（MA）
I型乳頭状RCC.特に固形サブタイプは.後方腎腺腫（MA）と病理組織学的特徴に大きな重複がある。
乳頭状RCCでは.線維血管軸を持つ典型的な乳頭のほか.梁状.管状.糸球体状.固形状の成長パターンが見られるが.MAでは主に管状構造が密に配列し.間質が少なく.管状が未熟糸球体に似た乳頭状のインフォルダーを形成する局所領域から構成されている。
少数の研究では.乳頭状RCCと後部腎腺腫の両方に7.17トリソミーとY染色体欠損を見出し.両者の遺伝的関係の可能性を示唆しているが.ほとんどの研究者が同意していない。
特に.乳頭状RCCが広範な管状固形増殖を示し.MAが乳頭状構造を多く持つ場合.鑑別が困難な症例では免疫組織化学染色が有用であると思われます。
MAは大部分がS-100.CD57.WT-1を発現し.AMACRは少なく.CK7は基本的に発現しないが.乳頭状RCCでは逆に96-100%がAMACRを発現し.100%がS-100を発現していない。
の研究が報告されています。 肉腫型RCCと純粋な肉腫
RCCのほぼすべてのサブタイプで.予後不良を示唆する肉腫様変化を呈する可能性がある。
2004年のWHO分類では.肉腫様RCCは腫瘍の実体ではなく.高悪性度転化を呈する様々なRCCの亜型に共通する形態学的表現を示している。
したがって.肉腫型RCCの多くは.同定可能な低悪性度または古典的RCC成分を伴っていることになる。
免疫組織化学的染色は.この2つを区別するための有用な診断の手がかりとなります。
一方.真の肉腫はCKやEMAを発現しない傾向があるが.分化の方向によりCD34.SMA.MSADesmin.S-100.MyoD1などの間葉系マーカーを様々な程度で発現していることが考えられる。
マーカーです。
上皮性血管平滑筋脂肪腫は.様々な程度の細胞異型を示し.肉腫型癌と区別するためにメラニンマーカーHMB-45と筋原性マーカーSMAを特徴的に共発現している。
CD10.KSC.RCC
Maなどの他の腎腫瘍マーカーは.肉腫型RCC対肉腫では発現しないため.鑑別診断に有用ではない。
肉腫型RCCにおけるPAX-2およびPAX-8の発現については.一貫した報告がない。一般に.明らかに腎臓由来の肉腫型腫瘍におけるPAX-2またはPAX-8の陽性発現は.肉腫型癌の診断に確定的であるが.陰性発現は肉腫型RCC要素を除外するものではない。 集合管癌（CDC）と他の高悪性度腫瘍との鑑別
CDCは.遠位腎集合管に発生するまれで非常に侵攻性の高い腫瘍であり.腎腫瘍全体の1％未満を占める。
組織学的には.腫瘍細胞は腺管-乳頭状に浸潤し.程度の差こそあれスパイク状の細胞分化を示し.慢性炎症細胞浸潤が混在する間質には広範な線維化促進反応が認められる。
形態学的にCDCと混同される主な腫瘍は.他の高悪性度RCC.高悪性度尿路上皮癌.転移性癌である。
最近の2つの研究により.CDCと高悪性度尿路上皮癌の鑑別にはP63とPAX-8の複合発現が重要であることが示された。収集管癌のすべて（100%）がPAX-8を発現し.尿路上皮癌の大部分（83-91.2%）がPAX-8を発現せず.97-100%がP63を発現していることがわかった。
CDCは感度83-85.7％.特異度100％であり.PAX-8-/P63+の免疫表現型プロファイルが尿路上皮癌の診断に感度88-88.2％.特異度100％であるのとは対照的であった。
髄質腎癌は.集合管癌と組織学的に重なる部分が多く.非常に特徴的で侵攻性の高い腎上皮性腫瘍である。
INI1欠損に関連するその他の腫瘍には.腎および腎外悪性横紋筋肉腫.中枢神経系の非定型奇形腫/横紋筋肉腫.骨外粘液性軟骨肉腫などがあります
など (iii)
転移性RCCの鑑別診断
転移性腎腫瘍は，原発性腎腫瘍と比較して，ある種の独特の臨床的あるいは病理学的特徴を有しており，混乱を引き起こす可能性がある。
例えば.転移性腎癌の中には.原発部位で腫瘍が発見される前に現れるものもあります。転移性腫瘍は.形態学的に未分化であったり.特に放射線治療後に原発腫瘍とは異なる組織学的特徴を示すことがあります。
あるいは.転移した臓器内では.腎細胞癌がその臓器の一部の原発性腫瘍の形態に酷似しており.さらに転移性腎腫瘍はその本来の免疫表現型の特徴の喪失等を示すことがある。
したがって.これらの腫瘍を識別するためには.幅広い免疫マーカーが重要である。 臓器特異的な免疫マーカーは.PAX-2.PAX-8のように転移性腎細胞癌の診断に特に有用であるが.転移性腫瘍ではその発現が失われたり.程度の差こそあれ消失したりすることが多い。
PAX-2,PAX-8
を共発現する腎臓以外の腫瘍には.副甲状腺腺腫/癌.卵巣ミュラー上皮由来癌.メルケル細胞癌.腎臓由来腺腫.リンパ腫があることに注意する必要があります。
CD10は.PAX-2やPAX-8と比較して.RCC
Maを有する転移性RCCの診断に対する感度と特異度が著しく低く.ほとんどの研究でCD10は転移性明細胞RCCの識別にのみ有用とされているが.皮膚付属器腫瘍や内膜間葉系腫瘍など非腎由来の多くの腫瘍がCD10を発現している。
最近の包括的な免疫組織化学的研究により.PAX-2.PAX-8.CD10.RCCメーカー.ヒト腎障害分子-1（hKIM）とCA
IXの組み合わせは.転移性明細胞RCCの診断に高い感度と特異性を示すことが明らかになりました。
転移（2％未満）であった。
転移性乳頭状RCCの大部分はAMACRを発現しているが.このマーカーは消化管.肝臓.膀胱.肺.乳房.卵巣由来などの非腎由来の腫瘍や.特定の神経内分泌腫瘍でも発現している。
転移性肉腫様RCCの診断は困難であり.一部の転移性RCCが腎腫瘍に関連する上記のマーカーをすべて発現していないことが研究で示されていることから.免疫組織化学は現在.同定にほとんど役立っていないようである。 要約すると.転移性RCCの鑑別診断に絶対的に信頼できる単一の免疫マーカーは存在しない。
転移性RCCの鑑別診断には.転移部位における特定の臓器特異的マーカーや.転移性RCCと区別する必要がある様々な非腎腫瘍に対するより特異的なマーカーによって補完される.様々な免疫組織化学マーカーの組み合わせが重要である。
しかし.免疫組織化学染色の結果の評価は.常に形態学的特徴や臨床病理学との関連において行われる必要があり.解析せずに免疫組織化学染色のみに頼った診断は.最終的に重大な悪影響を及ぼす可能性があることを覚えておくことが重要である。