1.歴史的背景
骨肉腫は悪性度が高く.切断などの破壊的手術後の生存率は20％を超えることはないため.多くの学者は化学療法によって骨肉腫患者の予後を改善しようと.有効な抗骨肉腫薬の探索を行った。 1961年Evansは.III期骨肉腫（Enneking Osteosarcoma Staging System）の患者17人にMitomycin Cが反応し.そのうち4例で反応が見られたと報告した 1963年にSullivanがレブリン酸窒素マスタードの骨肉腫に対する有効性をある程度報告し，その後，シクロホスファミド（CY）などのアルキル化剤の骨肉腫に対する有効性が散発的に報告されたが，全体としては骨肉腫に対するアルキル化剤の効果は一貫性がなく，臨床的価値に欠けるものであった。 は.文献を検討し.骨肉腫に対するアルキル化剤の有効性は15％程度であると結論づけた。
1972年.CortesらはステージIIIの骨肉腫13例にアドリアマイシン（ADM）を使用し.そのうち4例が良好な反応を示したことを報告した。1972年.JaffeらはDjerassiに高用量のMe-thotrexateとCitrovorumを投与した。Factor “Rescue”.MTX+CFR）レジメンを用いて.進行性白血病および肺がんに対するHDMTX+CFRの治療を行い.ステージ3の骨肉腫10例で4例が有意な奏効を示しました。 その後1974年にRosenらは.III期の骨肉腫13例に対してHDMTX+CFRとADMの順次投与を行い.7例で有意な効果が得られたと報告している。 骨肉腫に対するHDMTX+CFRおよびADMの有効性が証明されていること.骨肉腫患者の80％以上が切断後に肺転移を起こすことを踏まえ.RosenらとJaffeらは骨肉腫手術後の従来の補助療法としてこれらの薬剤を単独または併用することにより.骨肉腫患者の予後を大幅に改善し骨肉腫治療の新しい章を記したのです。
2.アジュバント化学療法
Rosenらは.ステージIIIの骨肉腫に対してHDMTX+CFRを投与したところ.転移性水腫の軽減.疼痛の緩和.異常上昇したアルカリフォスファターゼ（SAP）が正常範囲に減少することを見いだしました。 しかし.臨床観察では.正常化したSAPが投与後2〜3週間でリバウンドするケースがあり.HDMTX+CFR単独では耐性が生じることが指摘されており.さらなる有効性の根拠を欠くものとなっています。 この臨床現象に基づき.Rosenらは.ステージIIIの骨肉腫患者計15名に対し.HDMTX+CFRとADMを併用し.それぞれMTXまたはADMを月2回投与したところ.ステージIIIの骨肉腫の平均生存期間が対照群の3カ月から15カ月に延長されたことを報告しました。 また.骨肉腫の転移・再発は術後9〜10ヶ月で起こることが多く.治療期間は約1年であるため.このレジメンで計算するとADMの総量が900mg/m2を超えてしまい.心臓に不可逆的なダメージを与えるため.MTXとADMそれぞれの間に1CYを入れて.ADMの量を次のように減らしました。 : (1)ビデオデッキ
(1) VCR 1.5mg/m2とMTX 200mg/kgを投与。
(2) CY 40～60mg/kg。
(3) ADM 45mg/m2。
これは.骨肉腫に対する最も早い化学療法であるRosenT4を2週間間隔で交互に1年間投与したものである。 その後.骨肉腫に対するいくつかの補助化学療法レジメンが報告された。 臨床研究が進むにつれ.シスプラチナム（CDP）.エトポシド（VP16）.イソシクロホスファミド（IFO）.ブレオマイシン.シクロホスファミド.アクチノマイシン-D（Dactiomycin）などが発見されていったのです。 Dactiomycin） BCDなど。 単独で骨肉腫に26％～80％の効果があり.併用するとさらに効果的です。 そのため.骨肉腫の化学療法では.RosenらのT7.T10.T12.Jaffeら.Bacciらのような多剤併用レジメンが相次いで開発された。 主な根拠は.作用機序が異なり.骨肉腫に確実な効果を発揮する毒性が異なる薬剤を一定のパターンに従って組み合わせ.化学療法の効果を高めることである］。 しかし.化学療法レジメンを開発・実施する際には.薬剤の選択だけでなく.Dose Intensityという概念を理解し.注目することが重要です。100%のDose Intensityとは.患者さんが指定された化学療法レジメンの正確な投与量を決められた時間内に受けることであり.投与の減少や遅延は最終結果に影響することを意味します。 Bramwellらは.98例の骨肉腫を無作為に2群に分け.一方の群にはADM（25mg/m2を3日間投与）とCDP（100mg/m2を単回投与）を6コース.他方の群にはHDMTXを8日間投与後.ADMとCDPを行った。 2群のADMとCDPの単回投与量は同じで.化学療法の合計期間も同じで.2群では 5年生存率はそれぞれ64％と51％であり.薬剤の投与強度と化学療法の効果に密接な関係があることを反映しています。 新薬の追加よりも 結論として.単位時間当たりの単剤投与量を減らすことなく.自己限定毒性や作用機序の異なる薬剤を組み合わせることで.腫瘍細胞の不均一性を克服し.薬剤耐性の発生を抑え.化学療法の効果を高めることに寄与しています。
3.ネオアジュバント化学療法
Jaffeらは1977年に骨肉腫13例（IIB期4例.III期9例）に対してHDMTXを週1回投与したと報告している。上腕骨肉腫の1例に対して手術前にHDMTXを4週間投与し.その後ADMを6時間動脈内灌流したところ.局所放射線療法と併用して腫瘍が著しく縮小し.血管造影では新血管の縮小と腫瘍染色の消失が確認できた。 腫瘍切除後に人工関節移植が行われ.術後検体では化学療法前の生検検体と比較して有意な腫瘍細胞の壊死が認められ.腫瘍巣の周囲に線維性膜が形成され.再建された肩関節の機能はほぼ正常だった。 Rosenら［12］は.骨肉腫の患者が特殊人工関節の作成を待つ期間を利用して.T4プロトコルを術後純粋化学療法から術前開始に変え.一部の患者の手足を移植可能にし大きな結果を達成した。 ネオアジュバント化学療法の考え方は徐々に発展してきました。
ネオアジュバント化学療法は.術前に開始され.化学療法剤に対する原発腫瘍部位の反応の程度によって導かれる術後化学療法レジメンの修正であり.以下の特定の理由および利点があります。
(1) 腫瘍の生物学的研究により.小さな転移は比較的大きな転移よりも化学療法に対する感受性が高く.術前化学療法により.手術による輸血の結果.体の免疫力が低下することによる腫瘍の急速な増殖促進や時間の遅れを回避し.転移を一次的に退治する役割を果たすことが可能となること。
(2)原発巣を可能な限り死滅させて縮小させ.四肢温存手術に資すること。
(3) 化学療法中の原発巣の反応に応じて.個々の化学療法レジメンを適時に調整すること。
(4) 高リスクの症例を選別し.腫瘍が再発・転移する前に集中治療を行う。
(5)予後を判断する。 術前化学療法が良好で腫瘍細胞壊死率が高い人は.術後も化学療法を継続すれば無腫瘍生存率が比較的高くなる。
最も早いネオアジュバント化学療法は.1979年にRosenらによって骨肉腫に適用され.HDMTX.ADM.BCDからなるT7レジメンで.70%の生存率を達成した。 生存率はそれぞれ91％.38％でした。 同様に.BramwellらやProvisorらの研究では.化学療法に対する術前腫瘍の反応の程度と予後の相関が示されています。
術後化学療法レジメンを化学療法剤に対する原発巣の反応に適応させることは.関心のある分野の一つであり.1982年にRosenらがT10レジメンを開発して初めて試みられたものである。 腫瘍細胞壊死率が90％以上の患者には術前からT7レジメンを継続し.腫瘍細胞壊死率が90％未満の患者にはHDMTXをCDPに置き換えた。 その後のT12レジメンでは.T10で毒性の強いADMとCDPをBCDに変更し.術前化学療法が不良の場合は術後にADMとCDPを長期に使用し.5年間の追跡調査の結果.T10とT12で総合効果は同等で.術前奏効の良い人と悪い人で差がないことが確認されました。 しかし.MeyersらもProvisorらも.術後化学療法レジメンを調整することで.術前化学療法に反応しなかった人の生存率を有意に改善することを見いださなかった。 Bacciらは.術後化学療法にVP16やIFOなどの新薬が追加された1991年と1993年まで.Rosenらと同様の結果を得ることはできなかった。
4.術前の投与経路
腫瘍絨毛の術前動脈内投与は.静脈内投与に比べ原発巣での薬剤濃度が1.5～4倍高く.局所化学療法の効果を高め.肢体保存を容易にするが.全身血中濃度は静脈内投与と同じで.併用する全身化学療法の効果に影響を与えない。
Jaffeらは1985年.MTXとCDPの動脈投与の効果を無作為に比較した報告を行い.CDP群では60％だった腫瘍細胞壊死率が27％で90％以上となり.良好な反応を示したことを明らかにした。 その結果.動脈内CDP投与群の78％が良好な反応を示したのに対して.他の群では56％であった。 長期生存率は.腫瘍細胞壊死率90％以上の66例（52％）で67％であり.腫瘍細胞壊死率90％未満の36％より有意に高い。 内田らは.ネオアジュバント化学療法を行った骨肉腫67例を4年以上追跡調査し.術前化学療法にCDPを単回動脈内投与した群の生存率が.MTXとADMの静脈内投与のみの群に比べ.それぞれ69.5％と40.6％と有意に高いことを明らかにした。 これらの結果から.動脈内投与は腫瘍細胞壊死の程度と骨肉腫の予後との相関を保ちつつ.腫瘍細胞壊死率が高く.CDPは動脈内投与を適切に行うための薬剤であることが示唆されました。
温熱隔離肢灌流法（HILP）は.腫瘍の局所薬物濃度を高め.高温と組み合わせることで.全身毒性を抑えながら原発巣に対する殺傷効果を最大化することができます。 の濃度は.全身血漿CDP濃度の10-20倍.動脈投与のみの場合の5倍であり.高い濃度はHILPの経過中も維持された。 筆者は1991年から四肢の骨肉腫の治療にHILPを使用し.高い腫瘍細胞壊死率を得て.血中白金濃度のモニタリングにより.全身化学療法の約5倍の白金局所濃度が得られることを明らかにした。 また.全身化学療法の効果もバランスよく発揮されます。 しかし.HILPでは局所化学療法の条件が全身化学療法よりはるかに良いので.壊死の割合が高いことが生存率の高さを意味するかどうかはまだわからない。