頭頸部がんは中国に多く.全身の悪性腫瘍の19.9%〜30.2%を占めています。 頭頸部がんは.診断時に進行期・高度進行期であることが多く.局所再発率も40～60％と高いため.現在の従来の古典的治療法を適用しても5年生存率は40％を超えないという状況です。 近年では.手術.放射線治療.化学療法.生物療法などの統合的な治療を行い.予後を改善する研究が行われています。 これまでの研究で.アデノウイルスベクターヒト組み換えP53遺伝子（rAd-p53）が頭頸部扁平上皮癌に良好な治療効果を示すことが明らかにされています。 2004年11月から2005年5月にかけて.進行再発頭頸部扁平上皮癌4例に対してrAd-p53と化学療法を併用し.以下のような良好な結果を得た。 症例1：68歳男性.左下咽頭癌術後11ヶ月.左頸部リンパ節転移の再発と1ヶ月の頭痛で来院。 前治療：2004年3月に喉頭全摘術＋下咽頭部分切除術.その後局所補助放射線治療（50Gy）.2005年2月に左顎と左顔面に痛み。 治療前の臨床検査：肝機能.腎機能.血球数：すべて正常値内。 治療法：rAd-p53 1012 ウイルスユニット.超音波ガイド下で週1回8週間局所注射.パクリタキセル 60mg/m2 シスプラチン 35mg/m2 週1回3週間点滴.4週目は休薬.1サイクル4週間.計2サイクル.治療中の骨髄抑制には顆粒球コロニー刺激因子を適用。 結果：疼痛が有意に減少（疼痛自己評価7→3）.再 CT で局所腫瘤が約3.0 x 2.3 x 1.4 cmに縮小.有効性は安定（NC）と評価された。 臨床検査：肝機能.腎機能：正常.血液検査：WBC 2.52~8.73×109/L, P 63.7%, L 16.5%, Plat 136~230×109/L. 副作用：各 rAd-p53 遺伝子治療後.発熱.体温38℃前後.対症療法後回復；局所注射部の激痛.注射前にプレドニゾロン投与。 100mg.筋肉内投与.患者はこれに耐えた；消化器系反応：食欲不振.吐き気.食事の妨げ.少食.時折嘔吐；骨髄抑制.第3回化学療法後に.顆粒球コロニー刺激因子による支持療法を必要とした。 経済的な理由で1ヶ月間休養した後.他の治療法に変更し.13週間TTPを行いました。 症例2：68歳男性.右下咽頭扁平上皮癌の術後8ヶ月.1ヶ月で局所再発.肺転移で入院。 前治療：2004年3月に右下咽頭癌切除術＋右頸部リンパ節切除術＋気管切開術を施行。 術後は局所補助放射線治療（600Gy）を受け.7カ月後の検査で局所再発と肺転移が認められた。 治療前のCT：右頸動脈.甲状腺の後ろに境界不明瞭な軟部組織の影.大きさ3.0 x 2.7 x 1.8 cm.臨床検査：肝腎機能.血算：すべて正常値内である。 治療方針：rAd-p53 1012 ウイルスユニット超音波ガイド下局所注入を週1回8週間.パクリタキセル 60mg/m2 シスプラチン 35mg/m2 点滴を週1回3週間.4週目に休薬.4週目を1サイクルとして.合計2サイクル実施。 結果：再 CT で右頸動脈と甲状腺後部の軟部組織影を確認.大きさは 2.2 x 1.8 x 1.5 cm.以前より小さくなっていた。 しかし.縮小率は50％以下であった。超音波：腫瘍は縮小し.注入部は局所的にエコー的に増強し.線維性変化が見られた。 有効性の評価は.安定（NC）とした。 臨床検査：肝機能.腎機能：正常.血液検査：WBC 1.66~8.93×109/L, P 68.7%, L 16.5%, Plat 196~253×109/L. 副作用：rAd-p53遺伝子治療後に体温約38℃で発熱.自己回復可能.消化器：食欲不振.吐き気.食事には影響なし.時々 嘔吐；骨髄抑制.2回目の化学療法後.顆粒球コロニー刺激因子による支持療法が必要となり.患者はその治療に耐えました。 2週間の休薬後.治療を継続し.4サイクル目の治療終了時に再審査を受けた。 症例3：52歳女性.右上顎の扁平上皮癌の術後1年半.局所再発と局所リンパ節転移を伴う。 03年12月.右頸部リンパ節への転移が確認されたため.根治的な頸部リンパ節郭清が行われた。 広範囲に浸透している。 遺伝子治療のために来院し，治療前のCT検査で右上顎洞の術後変化と右眼窩尖端と右翼状片洞の軟組織境界が不明瞭であった． 臨床検査：肝機能.腎機能.血球数は正常範囲内であった。 治療プロトコール：rAd-p53 1012 viral unitsを週1回9週間静注.パクリタキセル 60mg/m2 シスプラチン 35mg/m2を週1回3週間静注.4週目に休薬.1サイクル4週間.2サイクル後に評価.結果：CT検査では右眼窩頂部.右翼状片洞の軟組織は以前より小さくなっていました。 検査項目：SGOT 15.0~57.0 U/L , SGPT 15.0~35.0 U/L, Bil 4.6~13.7 umol/L, BUN 2.53~4.88 umol/L, Cr 54.40~87.6 umol/L, WBC 2.53~6.67×109/L, P 85.7%, L 10.5 %. 副作用：各遺伝子治療後.発熱.体温38℃前後.対症療法で回復；胃腸反応：食欲不振.吐き気.しかし少し少ない量なら食べられる；時々嘔吐；骨髄抑制.第2回化学療法後.顆粒球コロニー刺激因子で治療を支援する必要がある。 肝保存療法で肝機能正常化.眼科手術のため治療中止。腫瘍の進行のため2ヶ月審査.TTP23週。 症例4：75歳男性.左顎下腺粘液性表皮癌の術後5年.1年前から再発した局所リンパ節転移。 術後病理検査：顎下腺粘液性表皮異形成様癌.悪性度が高く.1/9のリンパ節転移を認める。 前治療：99年10月に左顎下腺.舌骨部分切除＋上頸部リンパ節郭清.03年11月に縦隔・左頸部リンパ節転移.線量不明の局所補助放射線療法32サイクル.線量不明の化学療法3サイクル。 イレッサとカペシタビンの併用療法を4ヶ月間行い.寛解を得る。 04年3月に再び再発し.CetuximAB（C225）とCPT-11＋5-Fu＋レバミゾールの併用療法を週1回.投与量不定で合計22回行う。 審査の結果.腫瘍の縮小が確認されました。薬を中止して1ヵ月後.右頸部リンパ節に新たな転移が現れたため.遺伝子治療を受けるために来院されました。 治療前のPET.CT検査：右前三角頚部下部に不規則な軟部組織影.両側頚動脈に複数の腫大リンパ節がある。 肝機能.腎機能.血球数などの臨床検査は正常値の範囲内であった。 治療方針：rAd-p53 1012 viral unitsを週1回10週間点滴静注.Kenze 700mg/m2 cisplatin 35mg/m2を週1回3週間点滴.4週目に休薬.4週間を1サイクル.計3サイクル.結果：リピートPETで頸動脈のリンパ節は有意に減少.前頸動脈三角部の軟組織影は基本的に消滅.効果判定は部分判定とした。 有効性の評価は.部分寛解（PR）とした。 肝腎機能検査：正常.日常血液：WBC 1.92-8.93 x 109/L.P 81.4%, L 12.5%, Plat 106-264 x 109/L。副作用：各遺伝子治療後に38.5℃前後の発熱.対症療法で回復.消化器：食欲不振.吐き気はあるが食事には影響ない.時折嘔吐がある。 骨髄抑制.最初の化学療法後.顆粒球コロニー刺激因子とマクロおよび顆粒球のサポートによる治療が必要。 患者が治療に耐える。 患者は4週間安静にして.その後28週間のTTPで治療を継続した。 考察 進行性頭頸部腫瘍の治療には.手術.放射線治療.化学療法を組み合わせた集学的治療が必要であるというコンセンサスが得られている。 近年.手術や放射線治療の向上.抗がん剤プラチナやパクリタキセルの普及.新しい化学療法剤の導入により頭頸部腫瘍患者の生存率や延命は向上したが.局所再発.遠隔転移を繰り返す患者には.化学療法を繰り返し受けることで.局所再発の可能性は低くなると考えられる。 しかし.局所再発や遠隔転移を繰り返す患者さんでは.放射線治療や化学療法を繰り返し受けた後.腫瘍の放射線治療や化学療法に対する感受性が著しく低下し.さらに治療による毒性副作用が患者さんの耐性を低下させるという問題があります。 したがって.腫瘍の抵抗性を逆転させ.放射線治療や化学療法に対する感受性を向上させることは.患者さんがさらなる治療を受けるために特に重要なことなのです。 p53腫瘍抑制遺伝子は.腫瘍の発生.進行および患者の予後に密接に関係しています。 腫瘍の50％以上にp53遺伝子の変異や欠失の異常が見られ.特に頭頸部の扁平上皮癌の患者さんでは.p53遺伝子の変異の発生率は95％と高い。 これまでの研究で.野生型p53遺伝子は.細胞周期制御やアポトーシス誘導に関与していることが明らかになっています。 野生型p53遺伝子の導入は.頭頸部扁平上皮癌の放射線治療や化学療法に対する感受性を高めることができます。 rAd-p53は.遺伝子組み換えによって構築されたリコンビナント・アデノウイルスです。 その抗腫瘍メカニズムは.1.外来性のp53遺伝子発現を導入することにより.正常細胞を傷つけずに腫瘍細胞を特異的にアポトーシスまたは重度の冬眠状態にすることができます。 2.p53 タンパク質とリコンビナントウイルス粒子により.身体の抗腫瘍免疫反応を特異的に刺激し.局所注入により.腫瘍を抑制することができます。 3. p53タンパク質は.細胞伝達や免疫系の調節を通じて.腫瘍細胞に対する「バイスタンダー効果」も発揮できる。 4. 野生型p53の導入により.放射線療法や化学療法による腫瘍細胞の殺傷効果を高めることができる。 p53局所腫瘍内注入療法は.再発または転移性の頭頸部扁平上皮癌患者33名に使用され.用量制限毒性および重篤な副作用は認められませんでした。 病気が進行したのです。 手術で切除可能な症例のうち.1例は術後に病理学的にCRが確認された。 この結果から.rAd-p53の全身または局所への適用は安全で.患者の忍容性も高く.一定の有効性があることが示された。 鼻咽頭癌細胞株に対するrAd-p53とシスプラチンの併用は.シスプラチン単独よりも細胞毒性が25％高く.併用すると約50％の細胞でアポトーシスを起こしたが.どちらかの薬剤単独のアポトーシス率はかなり低く.2つの薬剤は重畳的に作用した [9]。ドキソルビシンと併用すると頭頸部腫瘍細胞へのrAd-p53導入率が高まり.外来p53発現の増強は次の通り。 を発現させ.腫瘍細胞の p53 を介したアポトーシスを促進し.相乗的な抗腫瘍効果をもたらす[2]。 頭頸部腫瘍の治療において.パクリタキセルまたはシスプラチンとp53遺伝子との併用療法を臨床応用するための理論的根拠を提供すること。 当グループの再発・転移性頭頸部腫瘍4例では.手術.放射線治療.化学療法を繰り返しても病変が進行し.rAd-p53遺伝子とパクリタキセルまたは建材とシスプラチンを併用した単週治療レジメンを適用し.重大な毒性副作用がなく.2クール後の効果を評価すると.2例は亜寛解を達成.2例は安定.4例で臨床症状が著しく改善し.局所疼痛症状が軽減.モルヒネの減量.食欲増進が確認されました。 4名の患者さんの臨床症状は有意に改善され.局所疼痛症状の軽減.モルヒネ投与量の減少.食欲の改善.体重の増加.KPSスコアの平均10点の改善がみられました。 投与中の主な副作用：4例とも投与後38℃前後の発熱を認めたが.対症療法または自然消退した。 4例とも肝機能.腎機能.心筋障害はなく.骨髄抑制の程度は様々であったが.これは化学療法に関連していた。rAd-p53が化学療法薬の作用を悪化させるということを証明するデータはない。 rAd-p53が化学療法剤の骨髄抑制を悪化させるという情報はない。 結論：rAd-p53の適用は.静脈内注入または腫瘍内局所注入により安全であり.患者にも容認された。p53遺伝子と化学療法の併用は.進行した頭頸部腫瘍に有効であり.さらなる研究が必要であると考えられた。