今年のCCMO大会では.肺がん専門家ワークショップの特別セッションで.臨床現場で肺がん患者の上皮成長因子受容体（EGFR）変異をルーチンに検出する必要があるかどうかが話題となった。議論は賛成側と反対側に分かれ.中国医学科学院がん病院内科の李俊嶺博士が賛成側.王燕博士が反対側の討論者となった。議長は.上海胸部病院のMei-Lin Liao教授と中国医学科学院癌病院のYuan-Kai Shi教授が務めました。セミナーの専門家は.北京病院の程剛教授.PLA301病院の陳良安教授.吉林癌病院の程穎教授です。
廖美林教授は.非小細胞肺がん（NSCLC）の標的治療分野における現在の問題点.例えばEGFRを検査するかどうか.検査方法.結果の精度や比較可能性などについて概要を説明した。Liao教授は.”このような問題がある以上.論争が起こるので.それぞれの立場からの意見を聞き.その後にその分野で有名な専門家の教授を招いてコメントをしてもらおう “と述べた。
肯定派の意見
李俊嶺氏 進行性NSCLCの一次治療では.白金製剤を含む2剤併用化学療法の有効性がボトルネックになっており.化学療法後の全生存期間（OS）は7.4〜10.3カ月.1年生存率は26〜43％となっています。3剤併用療法や白金製剤以外の併用療法もあるが.その有効性はそれ以上向上しておらず.患者の生存率を向上させるために何らかの新しい治療戦略が臨床的に必要である。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）の適用により.肺がん治療に新たな希望がもたらされました。数多くの臨床研究により.低分子TKI薬（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）は.EGFR変異を有する患者においてより有効であることが確認されている。
EGFR遺伝子変異検査の価値は無視できず.費用も手頃である
EGFR変異とは.主にエクソン19の欠失とエクソン21の点変異を指し.EGFR変異の大部分を占めている。EGFRを臨床でルーチンに検査すべきかどうかについては.2つの相反する見解があるが.私はEGFRをルーチンに検査すべきという見解に賛成である。前向き臨床研究および第II相臨床研究のレトロスペクティブな解析により.EGFR変異を検査することで.患者が標的薬物療法を選択し.恩恵を受ける可能性が高まることが示されている。これまでのところ.臨床的特徴.患者の病型.喫煙状況のみによるEGFR変異陽性予測は不十分である。IPASS試験では.肺腺がん患者.非喫煙者または超低喫煙者を選択し.EGFR変異率は約60％.女性患者および高齢者で高いことが示された。
臨床の現場では.コストを度外視すれば.EGFR検査は実に多くの利益を患者さんにもたらすことができるため.その価値を見過ごすわけにはいきません。臨床現場では.データを収集・整理し.エビデンスに基づく医学や信頼性の高い臨床試験から治療法を提案し.標準治療と個別治療の戦略に沿って.患者さんが医師の治療方針を受け入れて.治療から最大限の利益を得られるようにコミュニケーションをとることが日々の業務となります。
患者さんの立場からすると.EGFR検査は何も失わない。1回きりの検査なので患者さんに害はありませんし.標的治療を選択する機会があれば.長い時間をかけて結果を待つことなく.この非常に貴重な情報を活用することができるのです。しかも.検査費用は治療費に比べればお手頃です。患者さんは自分の変異の状態を知れば.まず化学療法を選択するか.標的治療を選択するか.治療方針を決めることができますし.医師とのコミュニケーションも円滑になります。
EGFR変異はTKI治療効果の予測因子としてより優れている
EGFR検査が価値のあるものかどうか.どのように見分ければよいのでしょうか？EGFR検査は.他の治療法と比較して.患者さんの利益を予測する上で特異性が高ければ価値があります。
別の大規模な第Ⅲ相臨床試験（すなわち。エルロチニブ スペイン試験）の結果.EGFR 変異を有する NSCLC 患者において.エルロチニブ治療の有意な有益性が示され.完全寛解（CR）率は 13.3％であった。 変異を有する患者の完全寛解率は13.3％.全有効率は71％.OSは全群で24ヶ月.有効患者とエクソン19変異患者では27ヶ月.化学療法患者のOS中央値はわずか 化学療法患者のOS中央値はわずか11ヶ月.腫瘍進行までの期間は5ヶ月.有効率は20～30％。EGFR変異患者におけるエルロチニブ治療は化学療法より2～3倍有効であることが示された。これらの生存率と寛解率のメリットは印象的であり.EGFR-TKI治療の個別化治療の最初の明確なターゲットであり.NSCLCの治療における新たなマイルストーンであることは間違いないでしょう。
SATURN試験は.一次化学療法で効果が得られた後にエルロチニブで維持療法を行う第III相臨床試験です。その結果.維持療法群では観察療法群に比べPFSが41％延長し.効率性と病勢コントロール率も有意に高いことが示されました。EGFR遺伝子変異を有する患者では.PFSのリスク比はEGFR野生型患者の0.78に対し.維持療法群では0.10となり.有意差が認められました。
臨床の場でルーチンにEGFRを検査すべきなのでしょうか？答えはイエスである。IPASS試験とスペインでの試験結果に基づけば.非喫煙患者においてEGFR変異はルーチンに検出されるべきものである。SATURN試験の結果から.EGFR-TKI維持療法を受ける予定の肺がん患者は.EGFR変異の検査を受けるべきでしょう。このように.多くの臨床データが.臨床現場における EGFR のルーチン検査を支持している。
反対意見
Yan Wang: EGFR検査について.肺がん治療におけるルーチン検査の必要条件.ルーチン検査の実現可能性.存在する問題点の3つの側面から議論します。
EGFRはルーチン検査としてまだ必要ない
肺がん治療の指針となるルーチン検査としては.検査結果が陰性であればTKI療法が無効であることを示唆し.陽性であればTKI療法はかけがえのない選択であり.早期に使用すればするほど良い.また早期から使用すれば有益であることが前提条件となるはずである。
SWOG 0126試験では.TKI療法で4年以上生存した肺胞がん患者の中に.EGFR変異を持たない人がいることが示されました。SATURN試験では.EGFR野生型の患者もエルロチニブによる維持療法が有効であった。したがって.EGFR陰性は.TKI療法が無効であることとイコールではない。野生型患者は.化学療法と同様の効果を持つ二次治療以上のTKI療法で利益を得ることができる。
一方.EGFR遺伝子変異を有する患者の一次治療において.TKI療法はかけがえのない選択肢ではない。現在のエビデンスでは.IPASS試験におけるEGFR遺伝子変異検査の結果はレトロスペクティブであり.サンプルの代表性には疑問があることが示唆されている。TKI療法は早期に使用するほど臨床的に望ましいというわけではなく.早期からTKIを使用することの有用性は臨床研究によってまだ確認されていない。
ルーチン検査の実現可能性などの問題が残っています
進行性NSCLCに対するTKIに関する第III相臨床試験が終了しているが.解析可能な検体数が少なく.INTEREST試験で26％.IPASS試験で36％にとどまっている。EGFRのシンプルで使いやすいアッセイや.一般的に受け入れられている技術的なプラットフォームが不足している。
また.IPASS試験とSATURN試験で変異の検出結果やTKIの有効性に差があること.この差は民族や薬剤の違いによるものなのか.などの疑問も残されている。臨床治療中に組織検体が得られない場合.どのように対処すべきか。基準が統一されていない場合.偽陰性検査結果をどのように扱うか？
臨床の現場では.遺伝子検査の結果でTKI療法を選択しなくても.EGFR野生型の患者には化学療法と同等の効果を持つTKI療法の二次治療以降が有効であることが確認されている。したがって.EGFR遺伝子変異を有する患者さんにおいて.TKI療法が化学療法より優れているかどうかは結論が出ておらず.前向きな臨床試験で検証する必要があります。初回治療の患者の多くは.遺伝子検査結果に基づく治療選択を必要としない。また.検査が簡便で広く普及する標準的な検査法を見出す必要がある。
専門家の意見
Liangan Chen教授：臨床現場におけるEGFR変異の検出を支持します。腫瘍治療においては.技術の進歩に伴い.個別化治療の段階に入ってきており.治療の指針となる患者個人の特徴を示す何らかの指標が必要です。
既存の臨床研究（いくつかの前向きで説得力のある第II相臨床試験を含む）では.EGFR遺伝子変異を有する患者さんはTKI治療でより高い効果を得られることが確認されています。
私たちの臨床では.これらの患者さんの病勢コントロール率は約70％に達するので.私は肯定派の意見を支持します。
Cheng Gang：EGFR検査を臨床でルーチンに行うかどうかについては.議論と論争の末.最終的な結論は出ていないように思います。賛成派も反対派も十分なエビデンスを提示していますが.どちらも様々な試験から自分に有利なエビデンスを抽出し.他のエビデンスは無視しています。同じ試験で異なるエビデンスがある方が.より複雑である。
EGFR検査とTKI療法に関する研究からのエビデンスも.一次治療と二次治療で異なる。IPASS試験では.遺伝子変異が明らかに有効性と関連していることが示された。また.スペインの研究では.EGFR遺伝子変異を有する患者さんにおける有効性は.化学療法では達成できないことが確認されました。これらの患者さんにおけるTKI治療の有効性は.より明確になっています。
また.変異患者集団における二次TKI治療の有効性は一次治療とは異なり.一次治療で治療した変異患者の有効率は70％.二次治療では35％～40％というエビデンス（例：INTEREST試験）もある。つまり.この変異が効果に及ぼす影響は.ファーストライン治療とセカンドライン治療では全く異なるのです。この点から.TKI療法を用いるファーストライン治療では.EGFR変異を検出する必要があり.変異のある患者さんにはファーストラインTKI療法のみを行うことになるかと思います。二次治療では状況が異なり.どの集団でも有効性は同じで.EGFR遺伝子変異を検査してもしなくても.臨床効果や生存率にはあまり影響がありません。化学療法とTKIの使用順序については.第III相ランダム化臨床試験で確認する必要があります。
Ying Cheng教授。Gang Cheng教授の見解に賛成です。そのほかにも.さらに臨床的な検討が必要なパスウェイがあるかもしれません。
しかし.現在の推奨は.EGFR変異がある限り.治療戦略を選択する前に積極的に検査することであるべきです。
Yuan-Kai Shi教授：個別化治療は腫瘍医が追求する最高の目標ですが.この最高の目標をどのように達成するか.あるいは達成に至るまでにどれだけの障害を克服しなければならないかが.私たちの直面する課題です。今日選ばれたこのディスカッションクエスチョンは.肺がん治療の分野において.現在私たちの学会に存在する2つの異なる見解.あるいは2つの事実を表しており.ポジティブな側を支持する事実とネガティブな側を支持する事実が存在します。しかし.いずれにせよ.EGFR検査は臨床の場で議題に上がるべきで.やるかやらないか.どのような方法でやるか.その答えは.今後.臨床試験の結果を待たなければならないかもしれませんが.いずれにせよ.我々はこの疑問に焦点を当て.あるいは積極的に確認しようとしなければならないのです。