1968年.アメリカの医師ケネディが.四肢近位筋と舌筋の萎縮と脱力を臨床的に優位に示す性連鎖性遺伝性疾患を報告した。
その後.この病気はX連鎖性脊髄性筋萎縮症（SBMA）.ケネディ病（KD）とも呼ばれるようになりました。
1991年.La
Spadaらは.KD患者においてAR遺伝子の第1エキソンに異常に長いCAGリピートを同定した。
健常者では繰り返し数が11から33で平均21であるのに対し.KD患者では繰り返し数が38から72で平均46であった。
お隣の日本では.健常者のCAG数は14〜32（21±3）倍であるのに対し.KD患者のCAG数は44〜50（47±3）倍であった。
97個のCAGリピートを持つトランスジェニックマウスは.KDと同様の臨床症状および病理学的特徴を示すことができ.性差もあった。
このことから.AR遺伝子のCAGリピート配列の増幅がKDの原因であることが確認された。
しかし.CAGリピート配列と.患者の罹病期間と関係する疾患進行の速度や重症度との間には.有意な関係は見られなかった。
また.KDの遺伝的早期発現は顕著ではなく.CAGリピート配列の数は世代間で有意な差はない。
アンドロゲンが細胞内に入り.ARと結合すると.ARは核内に移動し.標的DNAと結合して転写調節を発揮するようになります。
これは.その正常な生理的過程である。
しかし.変異型ARの機能解析の結果.ホルモン結合能.置換能.生理機能は正常な受容体のものと変わらないことがわかった。
さらに.KDトランスジェニックラットにアンドロゲンを投与しても.病状は改善されず.むしろ重症筋無力症の症状を悪化させることがわかりました。
また.KD患者におけるアンドロゲン療法は効果がないことが分かっています。
KD患者およびKDトランスジェニックラットに共通する病理学的特徴は.残存する運動ニューロン（MN）に異常な核内封入体が存在することである。
免疫組織化学的研究により.封入体の主成分は壊れたARアミノ末端であることが判明している。
この封入体が分解されないことから.変異タンパク質が核に異常に集積し.それが神経細胞死の主な原因になっている可能性がある。
グルタミンはグルタミルトランスフェラーゼの作用の標的部位であり.ポリQの増加により変異型ARはグルタミン供与体となり.脳内のグルタミルトランスフェラーゼは分解されない結合タンパク質を形成し.神経細胞に毒性を示すことが示唆されている。
また.増幅されたポリQは.水素イオンによる包接b-bondの形成により.転写因子同士が非特異的に結合し.非分解性の封入体を形成して神経細胞に毒性を示すことが示唆されている。
いくつかの動物モデルでは.損傷した神経細胞において.非リン酸化神経フィラメント重鎖（NF-H）の減少が見られます。
(NF-H)が減少していることから.細胞の軸索輸送が損なわれている可能性が示唆された。
以上のことから.KDの病態には.アポトーシス.軸索輸送.細胞保護.転写調節など.複数のメカニズムが関与している可能性がある。
動物実験では.アンドロゲンが変異型ARの核内移行と核内封入体の形成を引き起こすことが示されている。
そのメカニズムはともかく.変異型ARにアンドロゲンが結合することによって達成される。
は.中心部（L4後根.L4.T7.C6後索）と末梢部（肥満神経）の両方で大有髄線維の数が減少し.小有髄線維と非有髄線維は保たれ.脱髄と軸索萎縮が優勢であることを発見しました。
脊髄神経節の病理検査では.大細胞の減少と小細胞の増加が認められ.神経細胞の総数には大きな変化は認められなかった。
KD患者の筋病理は非特異的で神経原性であり.筋繊維の中程度から重度の萎縮を示し.萎縮した繊維の筋交い状の分布と組織形成が確認できる。
炎症細胞の浸潤を伴わない筋繊維の間質性脂肪の増加が見られる。
免疫組織化学的研究により.核内封入体の主成分は壊れた変異型ARのアミノ末端であることが判明している。
発症年齢は中年ですが.若年発症の家系もあります。
臨床症状は.神経系と内分泌系の2つの側面に分けられる。
中国のLuらが報告した27例では.両下肢の近位部発症が20例であった。
患者さんは.2階に上がるのがつらい.しゃがんだ後に立ち上がるのがつらいと訴えています。
進行は緩やかで.徐々に両上肢の近位端に進行することもあります。
患者は.両腕を上げることや重いものを持つことが困難で.全身の肉がズキズキすると訴える。
罹病期間が長い患者さんでは.四肢近位部の筋萎縮を起こすことがあります。
字を書く.締める.箸を持つなどの細かい動作はほぼ正常であり.遠位筋の筋力は良好であることが示唆されます。
LUで数えた27人の罹病期間は6.41±3.27年.運動障害の程度を表すAppel
Scaleスコアは35.93±3.53（30～45）であった。
全体として.運動障害の程度は深刻ではありませんでした。
文献によると.約10％の患者さんが初発症状として舌筋の萎縮を認めると報告されています。
運動ニューロン疾患（MND）とは異なり.KDの患者さんは重度の舌筋萎縮を示しますが.初期のボール機能はよく保たれています。
構音障害や水の飲み込みにくさ.嚥下障害が出るのは.通常.発症から10～20年後と言われています。
ほとんどの患者さんが誤嚥による肺炎で亡くなるため.ボール機能障害は病気の初期には目立たないものの.病気が進行したことを示す重要なサインであり.しばしば末期症状を予告するものとなっています。
しかし.電気生理学的な検査では.感覚神経の軸索に大きな損傷があることが判明しました。
体性感覚誘発電位(SEP)
患者は通常.脂質代謝障害.特にトリグリセリドの上昇を認める。
血中尿酸値が上昇することもよくありますが.通常.痛風の明らかな症状はありません。
サイロキシンの値は通常.正常です。
しかし.女性保因者では軽度の舌筋萎縮.筋電図異常.筋酵素の増加など.非常に軽度の臨床症状または不顕性症状が報告されています。
多くの場合.これらの症状は気づかないほど軽いものです。
また.患者さんはこれらの症状に対して医療機関を受診することはありません。
つまり.CAG配列の数が多いほど.発症が早い。
しかし.CAG配列の数と運動機能障害の程度には有意な相関はなく.発症期間と関係がある.つまり発症期間が長いほど運動機能が低下していることがわかった。
KD患者の平均死亡年齢は.一般人口より10-15歳低い。
サイロキシンの値はすべて正常であった。
彼らの体内のテストステロン値が高いのは.AR機能異常の代償機構によるものと思われます。
運動ニューロン疾患（ALS）とは対照的に.KD患者の筋電も神経原性変化を示すものの.MUAP波の振幅の増加や制限時間の延長はALS患者より有意に高く.KD患者の前角損傷は比較的慢性的であることが示唆された。
運動神経伝導速度は正常ですが.感覚神経のSNAP振幅が低下し.患者によっては感覚神経伝導速度（SCV）が遅くなる場合があります。
KDの患者さんでは.錐体路の損傷を示唆する運動誘発電位（MEP）の異常が報告されています。
また.三叉神経頸反射（TCR）の異常も見られる。
海外の文献によると.KD患者の筋MRIでは.ALS患者の全身的な筋萎縮とは異なる.選択的な筋萎縮と脂肪変性が見られるとされています。
筋MRIは.KD患者の筋萎縮の範囲と程度を効果的に判定することができます。
筋繊維は中程度から高度に萎縮し.NADH染色で小さな筋膜の分布と集積が見られる。GRM.ORO.PAS染色で異常物質の集積はなく.Dys染色が陽性で.通常は炎症細胞の浸潤はない。
腓骨神経の生検では.大きな有髄線維の減少.少数の線維の脱髄.シュワン細胞の変性が示唆されました。
KD患者の陰嚢皮膚生検において.細胞内特異的核内封入体の存在が文献的に報告されている。
CAGリピート数が40以上であれば.KDの診断が確定できる。
筋萎縮性側索硬化症（ALS）：ALSの診断基準では.上部運動ニューロンと下部運動ニューロンの両方に障害があることが診断の条件とされています。
KD患者は通常.上部運動ニューロン徴候がないか.あってもごくわずかであり.これは両者を区別するための重要な基準である。
また.ALSの家族歴がないこと.遠位四肢の筋力低下や萎縮が優勢であること.病気の進行が早いこと.構音障害や水のむせなどの症状が早期に現れることも鑑別上重要な点である。
臨床的にはKDとALSの鑑別は難しくないが.文献によるとKD患者の約2％がALSと誤診されている。
したがって.臨床的に非典型的なALS患者については.KDの可能性を検討する必要があり.最後の鑑別は遺伝子検査に頼らざるを得ない。
I-III型は乳児期または若年期発症.IV型は成人期発症である。
IV型の主な症状は.ゆっくりと進行する四肢近位部の脱力と萎縮で.後期には髄膜麻痺が起こるが.これは女性にも起こりうるもので.通常.内分泌や代謝の異常とは関係ない。
究極の鑑別は.遺伝子検査に頼る。
しかし.筋緊張性ジストロフィーでは.顕著な舌側筋萎縮や筋細動を認めないことが多く.その電気生理や筋生検では筋原性障害が示唆されることが多く.鑑別が可能である。
KDの病態に応じて.様々な治療方針が提案されています。
核内封入体はKDの病態に重要な役割を持ち.神経細胞の変性死の重要な原因である可能性があります。
細胞実験や動物実験で.ARのリガンドであるアンドロゲンが変異型ARの核内移行を促進することが示されているが.変異型ARの核内蓄積はリガンド（アンドロゲン）依存性であることがわかった。
雄のトランスジェニックラットでは.去勢やデポ剤投与により重症筋無力症の症状が劇的に改善し寿命が延びる一方.テストステロン投与により症状が悪化する。また.テストステロンは.無症状の雌トランスジェニックラットでも重症筋無力症と衰弱を引き起こすことから.KDの発症にアンドロゲンが重要な役割を果たすことが示唆された。
KD患者への薬物デポ剤（リュープロライド）投与の臨床試験は.現在.第III相段階にあります。
近年.低毒性で抗炎症.抗酸化の薬理作用があることが分かってきました。2007年.Yangらの研究により.クルクミンがKDトランスジェニックラットにおいて臨床症状を有意に改善し.筋萎縮を抑え.核封入体の減少を引き起こすことが明らかにされました。
さらに.クルクミンは血清アンドロゲン値に影響を与えないため.理論的には患者の生活に大きな支障をきたすことはない。
動物実験での確実な有効性と低毒性から.クルクミンの臨床利用が期待されていますが.ヒトでの研究結果はまだ不足しています。
変異型ARがアンドロゲンと結合して核に移動するまでは.ARは分子シャペロンタンパク質と安定した結合を形成している。
分子シャペロンタンパク質は.通常.熱ショックタンパク質（HSP）である。
基礎研究により.HSP70やHSP105aなどの特定の分子シャペロンタンパク質を過剰発現させると.KDトランスジェニックラットの臨床症状や病理学的損傷が改善することが示されています。
しかし.これらの薬剤を臨床に応用するためには.より系統的な臨床研究が必要です。