X連鎖性ガンマグロブリン血症（XLA）の概要
X連鎖性ガンマグロブリン血症（XLA）は、ブルトン病とも呼ばれ、ヒトB細胞ファミリーの発生異常によって引き起こされる原発性免疫不全症であり、先天性低ガンマグロブリン血症としても知られる原発性B細胞欠損症の代表的な疾患で、男児にのみ発症し、有病率は約（6～10）/100万人である。 臨床的には、再発性の細菌感染、血清中の免疫グロブリンの著明な減少または欠如、抗原刺激に対する抗体産生不能、血液循環中のBリンパ球の減少、リンパ節およびリンパ組織における胚中心およびリンパ濾胞の欠如、骨髄中の形質細胞の欠如、しかし前Bリンパ球の数は正常であり、Tリンパ球の数も機能も正常であることが特徴である。
病因
ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）遺伝子の突然変異。
Btk遺伝子はXq21.3-22に位置し、19のエクソンを含み、細胞質チロシンキナーゼファミリーに属するタンパク質産物をコードする。BtkのSrcキナーゼファミリー（Lyn、Fyn、Blk、Hck）はB細胞受容体（BCR）にヒンジ結合して活性化され、さらにSykを活性化し、IgαおよびIgβの活性化をもたらす。 IgαおよびIgβ成分の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）および関連受容体のリン酸化。 PLCγのリン酸化と活性化によるカルシウムの流出は、Btkに依存することが知られており、XLA患児におけるBtk遺伝子の変異は、順に、ミスセンス点変異、ナンセンス点変異、シフト欠失、スプライスサイトシフト、挿入シフト、完全欠失、フレームシフト欠失、インフレームスプライスサイト、スプライスサイトシフトであり、上記の分子欠損により、XLA患児ではプレB細胞のB細胞へのさらなる成熟が障害される。 遺伝子型と疾患の臨床的表現型との間には必ずしも一貫した関係があるわけではなく、環境因子も関与している。
症状
この疾患は男児にのみみられ、約半数の小児で家族歴が聴取される。 母体のIgGは胎盤を通過して胎児循環に入るため、通常、出生後数ヵ月間は症状が現れない。 母体IgGの継続的な分解と代謝に伴い、IgGは徐々に減少し、ほとんどの小児は生後4～12ヵ月後に感染症状を示すようになる。
1.再発性感染症
最も顕著な臨床症状は再発性の重症細菌感染症で、特に溶血性連鎖球菌、血友病性インフルエンザ桿菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌感染症などのポドコッカス性化膿性細菌が最も多い。 病原性大腸菌、緑膿菌、Proteus mirabilis、Serratia marcescensなどのグラム陰性桿菌に対する感受性も著しく増加する。
XLAの小児は、一般にウイルスに対する抵抗性はかなり強いが、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルスなどの特定のエンテロウイルスに対する抵抗性は弱い。 経口生ポリオワクチンは四肢の麻痺を引き起こすことがあり、XLAの小児ではこれらのウイルス感染と併発して皮膚筋炎様症候群を起こすことがあるので注意が必要である。 ニューモシスチス・カリニ感染も報告されている。
2.その他の症状
アレルギー性疾患および自己免疫疾患を合併しやすい。 自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ、免疫性好中球減少症、脱毛症、蛋白喪失性腸症、吸収不良症候群およびアミロイドーシスを含む。 関節炎は膝関節や肘関節などの大きな関節を侵す傾向があり、患部の腫脹、運動制限、関節面の軽微な骨破壊を伴う。 血沈は正常で、リウマトイド因子と抗核抗体は陰性である。
3.身体所見
感染を繰り返すと、慢性消耗性体質、顔面蒼白、貧血、精神抑制をきたす。 扁桃腺、アデノイドは小さいか欠如しており、表在リンパ節、脾臓は触知できず、上咽頭X線側面所見ではアデノイド影はないか小さい。
検査
末梢血中のB細胞の欠如、血清免疫グロブリン（IgG、IgA、IgM、IgEを含む）の著明な減少が、この疾患の主な検査所見である。
1.血清
IgGは全く検出されないこともあり、少数の症例では200～300mg/dlのこともあるが、通常は100mg/dl以下である。
2.抗体反応
相同赤血球凝集素（抗A型、抗B型血液型抗体）がないため、ジフテリアトキソイド注射を数回行っても、シックテストは陰性化しない。 特異的抗体反応の欠如（T細胞依存性抗原とT細胞非依存性抗原の両方）。
3.B細胞数と機能
末梢血白血球総数は正常範囲内、リンパ球数は正常または軽度減少、成熟B細胞は存在しない。 骨髄B細胞と形質細胞は認められず、少数の前B細胞が認められる。
4.出生前スクリーニングと変異保有者検査
XLAの家族歴が陽性である女性は、妊娠中に出生前検査を受けて、胎児がXLAであるかどうかを判定する必要がある。 羊水細胞を調べて胎児の性別を判定し、男性であれば羊水または臍帯血中のB細胞の数をさらに調べる必要がある。 また、Btk遺伝子に変異があるかどうか、あるいはBtkと密接に関連する複合遺伝子断片（DXS178）の存在を発見するために、DNA塩基配列決定によって診断を確定することもできる。 後者の2つの方法は、変異遺伝子の保因者の同定にも使用できる。
5.その他の補助検査
胸部X線検査と超音波検査は日常的に行われる。 繰り返す肺感染は、気管支拡張、関節腔液貯留、上咽頭側面X線検査でのアデノイド陰影の欠如または小陰影として認められる。
診断
生後4ヵ月以降に化膿性感染を繰り返すこと、男児に発症すること、血清中の全型のIgおよび循環Bリンパ球が有意に減少していること、母方の家系に同様の症状を呈する男性患者がいること、上咽頭側面X線ではアデノイド組織が欠如しているが、胸部X線では胸腺影が認められること、局所抗原刺激後も排液部のリンパ節に形質細胞の欠如が認められること、乳児の直腸粘膜などから、診断は難しくない 生検は非常に興味深く、健常児では生後1ヵ月で直腸粘膜に多数の形質細胞が認められるのに対し、罹患児では形質細胞が欠如している。
鑑別診断
臨床症状と検査所見からXLAと診断することは難しくないが、他の低ガンマグロブリン血症の原因と鑑別する必要がある。
1.乳児の生理的低ガンマグロブリン血症
一般に、血清IgGは350mg/dl以上、IgMおよびIgAは20mg/dl以上であり、XLAと区別できる。 個々に疑われる症例では、3ヵ月後に血清IgG、IgMおよびIgAの明らかな上昇傾向があれば、XLAを除外できる。
2.小児一過性ガンマグロブリン欠乏症
この疾患では、血清総Ig値は300mg/dl以上、IgG値は200mg/dl以上であり、通常生後18～30ヵ月で正常値に戻る。
3.重症複合免疫不全症
発症年齢がXLAより早く、生後間もなく発症し、病状は重篤で、末梢血中のT細胞とB細胞の数が著しく減少し、3種類のIgが非常に少ないか検出されず、T細胞の機能が著しく欠損し、全身のリンパ組織が未発達で、胸腺が非常に小さく、ほとんどが2g以下で、胸腺ミクロソームが欠如しており、予後はXLAよりさらに悪い。
4.慢性吸収不良症候群および重度の栄養不良。
血漿低タンパク血症と低アルブミン血症の両方を認めるが、XLAより低免疫グロブリン血症の程度が軽く、鑑別が容易である。
合併症
重症感染症および貧血の再発、経口ポリオワクチンによる四肢麻痺、ウイルス感染症との合併による皮膚筋炎様症候群、ニューモシスチス・カリニ感染症、自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ、吸収不良症候群およびアミロイドーシス。
治療法
IVIG療法は、コクサッキーウイルスやエコーウイルスなどのエンテロウイルスによる急性感染症や慢性感染症の予防と治療において特に重要である。
IVIG療法は早期に開始すべきであり、低用量療法よりも高用量療法の方が有意に優れている。しかし、投与量は血清IgG濃度が1000mg/dlに上昇する程度まで個別に設定すべきである。 少数の症例では、IVIG療法の効果が非常に不十分である。その原因としては、治療が遅すぎること、投与量が不十分であること、IVIGが分泌型IgAを補充できないことなどが考えられる。 栄養、生活、衛生状態、感染症の予防、適切な運動、良好な心理状態の維持など、さまざまな支持療法が効果を発揮する。
予後
近年、早期診断と定期的なIVIG補充療法により、予後は大幅に改善した。 定期的なIVIG療法を受けていない患者の50％以上は慢性肺感染症を有し、閉塞性肺疾患や肺性心疾患を合併することが多く、幼児期を生き延びる小児は非常に少ない。 慢性播種性エンテロウイルス感染症も珍しくない。 約2％の症例では、リンパ組織の悪性腫瘍に関連して死亡する。
予防
遺伝性疾患の予防を重視し、家族歴のある妊婦は出生前検査と変異遺伝子保有者検査を受け、羊水検査で男児であることが判明したら、さらにBtk遺伝子に変異があるかどうかを調べ、早期診断と適切な治療を行う。
1.妊婦の健康管理
いくつかの免疫不全疾患の発生は胚形成異常と密接な関係があることが知られているので、特に妊娠初期の妊婦の健康管理を強化することが非常に重要である。 妊婦は放射線を受け入れないようにし、いくつかの化学物質の使用に注意し、風疹ワクチンなどを注射し、可能な限りウイルス感染を予防し、妊婦に栄養を強化させ、いくつかの慢性疾患の適時治療を行うべきである。
2.遺伝カウンセリングと家族調査
ほとんどの病気は遺伝の様式を決定することができませんが、遺伝カウンセリングの病気の遺伝の様式を決定することは非常に価値がある、患者の近親者の抗体や補体の欠陥については、病気の家族の様式を決定するために、抗体と補体のレベルを調べる必要があります、遺伝子ロケータを実施することができた特定の疾患については、患者の両親、兄弟姉妹とその子供の遺伝子検査を検索するために行う必要があります、もし患者がいることが判明した場合、同じことを彼/彼女の中で行う必要があります。 患者が見つかった場合は、患者の家族も検査し、患者の子供は出生時から病気の発症を注意深く観察する必要がある。
3.出生前診断
免疫不全症の中には、出生前に診断できるものがある。 免疫不全症が発見された場合、罹患児の出生を防ぐために妊娠を中止することができるが、早期に正確に診断し、具体的な治療や遺伝カウンセリングを行うことが非常に重要である。